[发明专利]新型FXR小分子激动剂制备及其用途

说明书

本发明公开了一种FXR(法尼醇X受体)小分子激动剂及其制备方法，结构如式I所示。式中，各取代基的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有FXR激动活性高、合成简单、原料易得等优点，能够用于治疗FXR相关疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一类作为FXR激动剂的非甾体化合物的制备和用途。具体而言，涉及一类可作为FXR激动剂的有机小分子化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物、前药、或其药学上可接受的盐的制备方法以及其在制备治疗FXR相关疾病药物中的应用。

背景技术

类法尼醇X受体(Farnesoid X receptor)是核受体超家族的一员，属于配体依赖的核转录因子，其主要表达于肝脏、肠道、肾脏、胆管等系统；FXR因其可被内源性配体胆汁酸激活,参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等重要环节，故又称胆汁酸受体。FXR可直接参与调节包括脂代谢、糖代谢、炎症、纤维化、肝再生、细胞分化和增殖等生理过程在内的300多个基因的表达。在自然环境中其配体包括初级胆汁酸鹅脱氧胆酸、次级胆酸石胆酸、脱氧胆酸等。如，被内源性配体胆汁酸激活后的FXR在甘油三酯(triglyceride,TG)代谢过程中起着重要作用,FXR可通过调控与TG代谢的关键酶、脂蛋白和相应受体，从而使肝脏及循环血液中TG含量达到稳态平衡。所以，截至目前，已有多个FXR合成型配体分子在肝脏等代谢性疾病应用领域。

FXR激动剂分子在治疗肝脏疾病，如原发性胆汁性肝硬化(primary biliarycirrhosis,PBC),原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)等方面，已呈现出优异临床效果。至目前，即将最先被批准上市的FXR激动剂分子奥贝胆酸(obeticholic acid,OCA)已被证实可显著改善多种代谢性症状，如降低肝脂肪含量，减少炎症反应和抑制肝纤维化等。但，OCA也日益凸显出诸多临床短板，如引起瘙痒，高密度脂蛋白(high-density lipoproteincholesterol,HDLc)降低，低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol,LDLc)升高等。因此，临床需求方面，急需出现新的临床效果好，毒副作用低的FXR激动剂分子。

此外，有研究证实，FXR与肿瘤的发生发展密切相关。在多种肿瘤中，FXR扮演着抑癌基因的角色。例如，在肝细胞癌和直肠癌中，FXR呈低表达状态，FXR活化后，通过抑制β-catenin的活性，显著抑制肝癌或直肠癌的进展。新近研究表明，在胆管癌中，FXR的激动剂OCA能够显著抑制肝内胆管细胞的增殖、迁移及克隆形成等。

再者，FXR激动剂作可为一种新的抗病毒候选药物，有研究证实，FXR配体能够作为一种新的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)复制的抑制治疗策略。FXR激动剂可抑制HBV表面抗原合成，抑制HBV DNA和RNA的复制，最重要的是，可抑制HBV cccDNA的产生。在丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)方面，FXR激动剂GW4064可通过间接方式抑制HCV入侵肝组织细胞。所以，FXR的激动剂分子亦具有作为开发抗病毒药物的巨大前景。

综上所述，本领域尚缺乏制备方法简单，抑制效果好的新型FXR激动剂分子。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备方法简单，抑制效果好的新型FXR激动剂分子。

本发明的第一方面，提供了一种通式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐。

其中，

Ar选自下组：取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的5-9元的杂芳环(包括单环或稠合环，含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子)；