[发明专利]一种合成维生素A中间体亚甲基二膦酸四乙酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种合成维生素A中间体亚甲基二膦酸四乙酯的制备方法，所述制备方法包括向金属钠或金属钠化合物中加入有机溶剂，搅拌均匀，于10‑60℃下滴加亚磷酸二乙酯，滴加亚磷酸二乙酯完毕后，在10～60℃下保温，以得到亚磷酸二乙酯钠溶液；脱除有机溶剂，并回收有机溶剂，以得到亚磷酸二乙酯钠固体；将二氯甲烷加入到亚磷酸二乙酯钠盐中溶解，在20‑55℃下进行取代反应，以得到亚甲基二磷酸四乙酯。该方法操作简便，工艺流程短，涉及溶剂少，回收套用简便、经济环保，产品质量好、收率高。能满足工业化生产条件。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种维生素A的中间体亚甲基二膦酸四乙酯的具体的合成方法。

背景技术

维生素A(又名视黄醇)，具有多种生理功能，能维持和促进人体生长、发育、生殖和细胞膜的稳定性，对视觉的形成有明显的作用，为人体必需的营养素之一，是儿童生长发育过程中必不可少的微量营养素。由于其能抗炎、抗氧化、调节免疫、抗皮肤衰老、抗癌等功效，已经被广泛应用于食品、药物、营养保健品、化妆品、饲料添加剂等中。而亚甲基二磷酸四乙酯是合成维生素A的重要中间体，具有重大的工业价值。

亚甲基二膦酸四乙酯分子结构式如下：

近年来，关于亚甲基二膦酸四乙酯的研究、报导持续不断，但总体而言，都存在各种缺陷，不利于工业化生产。

根据文献报导目前亚甲基二磷酸四乙酯的合成方法主要有两种：

(1)亚磷酸三乙酯与二卤代烷合成，称作Arbuzov法，如下

针对该方法，有较多文献报导，反应温度高(140℃-170℃)，能耗大，收率约为40％-80％，副产物较多。不适合工业化大量生产。

(2)亚磷酸二乙酯钠与二卤代烷发生反应，如下

针对此法，1990年Osmo E.0.Hormi等人发表文章，提出亚磷酸二乙酯、乙醇钠、二氯甲烷反应两周的制备方法，延续至今，但收率仅为51％。

1995年吴勇等人提出，通过金属钠和无水乙醇制备乙醇钠，再同时加入二氯甲烷和亚膦酸二乙酯，于35～40℃反应四天，收率仅为62％。

以上方法反应时间长，能耗大，带入的乙醇回收不干净，导致反应中杂质的产生，且影响后续的套用，不利于工业生产。

中国专利CN106008600由廖艳金等人发表的通过乙醇钠固体溶于乙醇，溶解后回收部分乙醇，再与亚磷酸二乙酯反应，浓干后加入二氯甲烷反应四天，收率81.8％。

虽然廖艳金等人的制备方式也用醇钠，且收率较好，但其制备亚磷酸二乙酯钠的方式复杂，整体反应时间较长(四天)，且产品含量较低(GC含量约95％)，利用本发明金属钠制备亚磷酸二乙酯钠，操作简便，一步到位，反应时间短，产品含量较高(GC含量可达98％以上)，且收率较好。

1997年Michael R.Leadbetter等人发表专利US5688983，通过使用NaH在大量非质子性溶剂存在下，60℃与亚磷酸二乙酯反应生成亚磷酸二乙酯钠，冷却后加入大量DMF和二氯甲烷，45℃反应过夜，得到产品粗收率90％。但体系中大量存在THF和DMF，造成三种溶剂混合，较难分离，套用困难，此外，废水中融入部分THF和DMF，导致废水处理困难，不适合工业化生产。

发明内容

为了实现亚甲基二磷酸四乙酯的工业化生产，针对以上不足和需要解决的问题，本发明采用金属钠或金属钠化合物作为碱制备亚磷酸二乙酯钠盐，避开了常规方法中乙醇钠的使用，可得到更好地亚磷酸二乙酯钠盐，利于后续反应。且采用溶剂单一，利于回收利用，有益于工业化生产。