[发明专利]一种3-烷基-5-三氟甲基苯胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑烷基‑5‑三氟甲基苯胺的有效合成方法。该方法包含烷基化反应与还原反应。烷基化反应以化合物II 3‑溴‑5‑硝基三氟甲苯和烷基硼酸为底物，在钯催化剂和碳酸钾水溶液的条件下，在氮气环境下于二氧六环中100℃进行反应而得到结构通式III所示的烷基化产物。而后的还原反应，以化合物III为底物，在锌与浓盐酸条件下溶于乙醇中80℃进行反应而得到结构通式I所示的3‑烷基‑5‑三氟甲基苯胺。该方法经济，底物3‑溴‑5‑硝基三氟甲苯与烷基硼酸试剂均非常廉价；烷基化步骤无需用酸，对环境友好；烷基化反应产率高，产物I可进行克级制备。

技术领域

本发明属于精细化工领域，具体涉及3-烷基-5-三氟甲基苯胺的制备方法。

背景技术

3-烷基-5-三氟甲基苯胺是部分抗高血压药，精神病药和除草剂的中间体(JP02045451A)，特别指出3-甲基-5-三氟甲基苯胺合成DDR1抑制剂的中间体(WO2020079652A1)，有较高的实用价值。目前3-烷基-5-三氟甲基苯胺价格昂贵，其它3-烷基-5-三氟甲基苯胺更是没有商业产品，难以购得；而关于合成3-甲基-5-三氟甲基苯胺的文献极少。

以3-甲基-5-三氟甲基苯胺为例，一般的合成路线是先对3-甲基三氟甲苯进行间位硝化，再还原硝基。其中成本方面原料3-甲基三氟甲苯价格较为昂贵，而其它3-烷基三氟甲苯更是难以购得；实验过程方面硝化反应较危险且对环境不友好；反应性方面硝化选择性差，导致总收率很低，限制了3-烷基-5-三氟甲基苯胺在大规模工业生产中的应用。因此，发展一种更经济、更便捷、更高效的3-烷基-5-三氟甲基苯胺合成方法具有重要的应用前景和经济价值。这其中涉及两个重要的问题：一是如何开发使用常见、易得的原料即可完成的合成路线，二是如何在合成过程中尽可能地减少对环境不友好的副产物产生。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-烷基-5-三氟甲基苯胺的合成方法。

本发明提供的制备式I所示化合物3-烷基-5-三氟甲基苯胺的方法，包括烷基化反应、还原反应；

具体步骤如下：

将式II所示化合物3-溴-5-硝基三氟甲苯与烷基化试剂溶解在有机溶剂中，然后加入碱的水溶液，经置换惰性气体保护后再加入催化剂混匀反应，亲核烷基化反应完毕得到所述式III所示化合物3-溴-5-烷基三氟甲苯；将简单纯化后的式III所示化合物溶解在有机溶剂中，加入还原性金属，滴加酸混匀反应，还原反应完毕得到所述式I所示化合物；

所述式I、式III中，R为C1-C6的烷基；

所述C1-C6的烷基为如下基团中的任意一种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环己基；

上述烷基化反应方法中，所述惰性气体为氮气和氩气的至少一种。

所述烷基化试剂为甲基硼酸、三甲基硼氧六环、乙基硼酸、正丙基硼酸、异丙基硼酸、正丁基硼酸、异丁基硼酸或环己基硼酸的任意一种。

所述碱为磷酸钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钠。

所述催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯或四三苯基膦钯，优选四三苯基膦钯。

所述催化剂的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的0.5～2.5％，优选1.0％。

所述碱的水溶液为碱的质量浓度为20％至50％的水溶液，优选35％的水溶液，其投料摩尔用量以其中所含碱的投料摩尔用量计，为所述式II所示化合物的1.0～2.5倍，优选1.5倍。

所述烷基化试剂的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的1.0～1.5倍，优选1.1倍。

所述反应在溶剂中进行；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环，优选1,4-二氧六环。