[发明专利]一种口服纳米乳肠溶胶囊及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体提供了一种口服纳米乳肠溶胶囊，所述纳米乳肠溶胶囊包含脂溶性活性成分、两亲性聚合物载体、脂肪酸甘油酯和大豆油，通过薄膜水化法制备载药纳米乳溶液后灌装肠溶胶囊即得。本发明制备的口服纳米乳肠溶胶囊，能显著提高紫杉烷类药物的口服生物利用度；不含有易引起人体过敏反应的表面活性剂；能减少药物在胃部的溶出，提高药物在肠道吸收的同时，减少药物对胃部的刺激，减小毒副作用。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种口服纳米乳肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

紫杉烷类抗肿瘤药物从植物中分离得到，作用于微管/微管蛋白系统，通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制细胞的有丝分裂和增殖，主要包括紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。研究证实，紫杉烷类抗肿瘤药物有广谱抗肿瘤作用，对乳腺癌、卵巢癌、肺癌等均有一定疗效。

由于紫杉烷类药物溶解度均较低且胃肠道渗透性较差，故其口服生物利用度较低。现上市剂型均为静脉注射剂，紫杉烷类药物上市注射液辅料含有聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80及乙醇，有严重的过敏反应、神经毒性及肾毒性；如市售制剂泰素(紫杉醇)、多帕菲(多西他赛)、Jevtana(卡巴他赛)。为降低紫杉醇制剂的毒性提高其疗效，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的新剂型。其中不含聚氧乙烯蓖麻油的注射紫杉醇白蛋白纳米混悬液已在国内外上市，具有不用抗过敏预处理、疗效较好、毒性较低等特点；我国研发的紫杉醇脂质体也已上市；韩国上市的紫杉醇聚合物胶束剂型Genexol-PM在美国临床前和临床Ⅰ-Ⅲ期研究中，显示了良好的前景。

然而临床上最方便的给药途径被认为是口服途径，但由于紫杉烷类药物的低溶解度及胃肠道中P-糖蛋白的外排以及肠或肝上细胞色素P-4503A4酶的代谢，使得紫杉醇很难跨过胃肠道屏障。研究者们采用了很多策略来提高紫杉醇的生物利用度，但是目前仍没有理想的紫杉烷类口服剂型。

中国专利CN108697683A公开了口服紫杉烷组合物的制备方法，但制备过程使用了易引起人体过敏反应的表面活性剂如聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油等。

中国专利CN100544714C公开了增溶紫杉醇的组合物及其制备方法，同样使用了具有一定毒性的乳化剂、表面活性剂等；制备的组合物是颗粒大的粗分散体，在40℃以上组合物才以液体存在，久置易降解，临床上使用不便。

中国专利201911318944.2公开了口服紫杉醇复合胶束的制备方法，但制备过程使用了p-糖蛋白抑制剂如环孢素、他克莫司，产品为口服胶束溶液，紫杉醇的生物利用度仍较低。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种口服纳米乳肠溶胶囊，包含脂溶性活性成分、两亲性聚合物载体、脂肪酸甘油酯和大豆油。本发明制备的纳米乳肠溶胶囊能显著提高脂溶性药物的生物利用度，脂溶性药物可通过与脂质在肠道内形成的乳糜微粒的三酰甘油核结合，选择性进入淋巴循环，从而提高脂溶性药物的淋巴吸收，提高生物利用度；脂肪酸甘油酯可以刺激胆汁囊泡收缩，提高小肠中的胆汁盐、磷脂、胆固醇浓度，刺激淋巴运转，减少代谢影响，提高药物生物利用度；本发明的另一个目的在于提供了一种口服纳米乳肠溶胶囊的制备方法。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

一种口服纳米乳肠溶胶囊，包含脂溶性活性成分、两亲性聚合物载体、脂肪酸甘油酯和大豆油。

优选的，所述两亲性聚合物载体的亲水端为甲氧基聚乙二醇(mPEG)，疏水端为聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯丙交酯(PLGA)，聚己内酯(PCL)或聚原酸酯(POE)。

优选的，所述两亲性聚合物载体的疏水端为聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)。

优选的，所述两亲性聚合物载体的分子量为3,000～12,000道尔顿，优选为5000道尔顿。