[发明专利]一种不含防腐剂低刺激性的单剂量包装地夸磷索钠滴眼液及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种不含防腐剂低刺激性的单剂量包装地夸磷索钠滴眼液及其制备方法。本发明提供的地夸磷索钠单剂量滴眼液，所述滴眼液以100mL计由下列物质组成：活性成分地夸磷索四钠，等渗调节剂，缓冲剂，以及用于调节酸碱度使该组合物的pH值为7.2～7.8的pH调节剂稀盐酸或氢氧化钠，其余为注射用水。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种不含防腐剂低刺激性的单剂量包装地夸磷索钠滴眼液及其制备方法。

背景技术

干眼的全球发病率为5.5％～33.7％。干眼是一种慢性、进展性疾病，是一类以泪膜稳态失衡为主要特征并伴有眼部不适症状的多因素眼表疾病。干眼的治疗手段包括患者教育、物理治疗、药物治疗与必要时的手术干预。

干眼的治疗药物主要有人工泪液、皮质类固醇激素、非甾体类抗炎药以及免疫抑制剂。近年来，P2Y₂受体激动剂得到越来越多的关注。3％浓度的地夸磷索四钠(diquafosoltetrasodium，DQS)是一种P2Y₂受体激动剂，通过激活结膜上皮细胞中P2Y₂受体，使泪膜成分的维持不依赖泪腺，而是结膜自发分泌泪液和黏蛋白，提升泪膜的稳定性及眼表水合作用。

3％DQS滴眼液在轻中度干眼的治疗中体现出较好的治疗效果，且尚未发现DQS引起的眼部及全身的严重不良反应。干眼患者使用3％DQS滴眼液的不良反应多为轻度。3％DQS滴眼液的不良反应包括局部异物感、流泪、分泌物增多、结膜充血、水肿、眼部疼痛、睑缘炎等。半数患者的不良反应会在连续使用DQS滴眼液1周后消失，1个月后绝大多数患者的不良反应消失。目前为止，尚未发现3％DQS滴眼液引起的全身系统性不良反应。裂隙灯检查、眼压、眼底检查、最佳矫正视力等眼部检查也未发现明显改变。

文献：Lee JH，2017，21(2):189-195报道，结合既往关于苯扎氯铵细胞毒性的研究结果，通过离体实验发现3％DQS滴眼液可致角膜上皮细胞发生细胞病变，考虑这可能与制剂内的防腐剂苯扎氯铵相关。

苯扎氯铵是目前应用最多的一种抑菌剂，文献Clin Ophthalmol，2016，10:331～336报道，超过70％的眼科制剂以苯扎氯铵为抑菌剂。苯扎氯铵等抑菌剂会破坏泪液膜，损伤眼表上皮细胞，这种损伤作用会随着用药时间的延长而加剧，对于患有青光眼和干眼病等需要长期用药的患者，使用含有抑菌剂的滴眼剂可能会对他们的眼组织造成“二次”伤害(文献：Expert Rev Ophthalmol，2009，4(1)：59～64)。

日本市售Diquas为5ml多剂量包装，说明书中记载该滴眼液的添加剂为磷酸氢钠水合物(缓冲剂)、EDTA-2Na(稳定剂)、氯化钠与氯化钾(等渗剂)以及葡萄糖酸氯己定(防腐剂)。中国进口的地夸磷索钠滴眼液(商品名：丽爱思)为5ml多剂量包装，说明书中记载的添加剂为磷酸氢钠水合物(缓冲剂)、氯化钠与氯化钾(等渗剂)以及苯扎氯胺(防腐剂)。

现有技术文献报道中，东莞解石医药的专利文献CN108403625公开了一种含有螯合剂的地夸磷索钠滴眼液，所解决的技术是地夸磷索钠滴眼液中的析出问题；参天制药公司的专利文献CN1228053公开了含有二尿苷磷酸的滴眼液，所解决的技术是使用了有效浓度的防腐剂苯扎氯胺；参天制药公司的专利文献CN103282039公开了含有地夸磷索的滴眼液及其制备方法，所解决的技术是使用螯合剂EDTA-2Na等类似物抑制滴眼液不溶性析出物的产生。广州大光制药的专利文献CN108853016A公开了一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法，所解决的技术是使用壳聚糖高分子化合物作为部分增稠剂兼作抑菌剂，通过硼酸作为pH调节剂兼作杀菌剂和硼砂组成缓冲对和等渗系统解决苯扎氯铵或葡萄糖酸氯己定作为防腐剂带来的刺激性问题。

发明内容

本发明的目的在于针对含防腐剂的地夸磷索钠多剂量滴眼液存在一定的安全隐患等问题，提供一种新的不含防腐剂的地夸磷索钠单剂量滴眼液及其制备方法，可以避免多剂量滴眼液在使用过程中的微生物二次污染以及防腐剂对眼睛的毒副作用。