[发明专利]一种制备外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法

说明书

本发明提供一种制备外消旋顺式8‑苄基‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，包括以下步骤：步骤S1：制备铂脱氢催化剂；步骤S2：采用铂脱氢催化剂催化哌啶环脱氢反应；步骤S3：采用手性bronsted酸催化剂催化加氢反应。本发明提供一种外消旋体纯度高、反应收率高的制备外消旋顺式8‑苄基‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。

技术领域

本发明涉及医药中间体制备领域，具体涉及一种制备外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。

背景技术

莫西沙星是一种新型的氟喹诺酮类药物，其化学结构与其他氟喹诺酮类药物有明显不同，喹诺酮母核8位碳原子引入甲氧基，7位碳原子引入-苄基-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，增强了该药抗革兰氏阳性需氧菌活性并使其不产生明显的光毒性、增加了其溶解度，减少了形成结晶尿的危险。这些取代基的存在使得该药具有广谱抗菌作用，已用作人类和动物的化学治疗剂，能有效地治疗多种细菌引起的感染。

(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷是合成新一代氟喹诺酮类药物莫西沙星的关键中间体，在合成(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的壬烷母液常含有手性副产物(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷不稳定并且不利于后续合成产品莫西沙星，因此需要对实现对(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷进行外消旋制备得到外消旋顺式产物再重新作为原料进行拆分生成目的产物(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。目前，对于(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的研究较少，并且目前工业上对于(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷再利用的生产工艺回收收率和反应物的纯度普遍不高，并且现有技术中有采用先脱氢再加氢的方法制备顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷消旋体，但是在第二步加氢反应中催化剂用量较大、催化的效率仍不理想，影响反应的总收率和产物的纯度。

因此，需要研究一种外消旋体纯度高、反应收率高的制备外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种外消旋体纯度高、反应收率高的制备外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种制备外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，包括以下步骤：

步骤S1：制备铂脱氢催化剂：采用浸渍法通过浸渍入含有贵金属离子的浸渍溶液中将贵金属铂碳负载在固体载体上；

步骤S2：哌啶环脱氢反应：将通过光学拆分的(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷与铂脱氢催化剂进行哌啶环脱氢反应；

步骤S3：加氢反应：将步骤S2得到的6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3，4-b]吡啶与手性bronsted酸催化剂在反应溶剂的环境、一定反应条件下进行加氢反应，得到目的产物外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。

作为本发明的进一步设置，步骤S3中手性bronsted酸催化剂与6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的重量份数比为：0.005:1-0.01:1。

作为本发明的进一步设置，手性bronsted酸催化剂为硫脲衍生物催化剂。

作为本发明的进一步设置，步骤S2铂脱氢催化剂的重量与(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷重量份数比为0.1:1-2:1。