[发明专利]6-(叔丁基氨基)-2-氯烟酸的制备方法

说明书

本发明提供的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，涉及化工中间体合成技术领域，具体为：在非质子极性溶剂中，以2,6‑二氯烟酸为原料在碱性条件下与叔丁胺一步反应得到6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸；通过简单的工艺，一步制得六位取代产物6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸；并且本发明通过使用非质子极性溶剂和选择大位阻胺作为底物，提高对6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸上六位的选择性，获得更高的收率。

技术领域

本发明涉及化工中间体合成技术领域，具体涉及一种6-(叔丁基氨基)-2-氯烟 酸的制备方法。

背景技术

2-氯烟酸是一种吡啶取代的杂环化合物，由于其特殊的生理活性，被广泛用 于农药、医药中间体生产。6-(叔丁基氨基)-2-氯烟酸是2-氯烟酸的衍生氨基取代 物，是新型农药及消炎类药物的重要中间体，可用于制备毒性低、高效广谱的 选择性除草剂，及用于生产农用除草剂、杀虫剂和医药上的抗菌剂等。同时也 可以用于制备靶向治疗炎症性疾病的选择性生物制剂，如类风湿关节炎(RA)、 银屑病和炎症性肠病，在生物医药等领域具有潜在的应用价值。

关于2,6-二氯烟酸的亲核取代，一般都是2位取代产物；关于6位取代产物， 文献报道通过使用钯催化偶联得到，而钯催化剂价格昂贵、不适用工艺放大。

例如下述反应过程以2,6-二氯烟酸、芳基硼酸为原料，在四三苯基膦钯、碳 酸钠条件下，区域选择性偶联得到6-芳基-2-氯烟酸。

又如以2,6-二氯烟酸、水合肼为原料，无水乙醇为溶剂，加热、冷却静置析 出，得到6-肼基-2-氯烟酸。此方法中用了剧毒的水合肼，具有强碱性与还原性， 易自燃自爆及具有强腐蚀性；对眼有刺激作用、吸入会刺激鼻子和呼吸道，可 出现头晕、恶心。

上述两种方法制备6-取代氯烟酸衍生物的方法，并不适用于6-(叔丁基氨 基)-2-氯烟酸的合成，首先反应采用的底物及反应条件不相同，其次不能保证发 生在对应的取代位上。

发明内容

本发明目的在于提供一种6-(叔丁基氨基)-2-氯烟酸的制备方法，以简单的工艺，较高的收率和纯度一步制得六位取代产物6-(叔丁基氨基)-2-氯烟酸。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种6-(叔丁基氨基)-2-氯烟酸 的制备方法，在非质子极性溶剂中，2,6-二氯烟酸在控温及碱作用下与叔丁胺一 步反应得到6-(叔丁基氨基)-2-氯烟酸。

进一步的，所述反应物2,6-二氯烟酸、叔丁胺、碱的摩尔比为1:1～4:1～6。

进一步的，所述碱为钠氢、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、N,N-二 异丙基乙胺、吡啶中的一种或几种。

进一步的，所述非质子极性溶剂为N-甲基咪唑、NMP、DMSO、DMF、DMA 或TMU。

进一步的，所述反应物2,6-二氯烟酸与非质子极性溶剂的用量比为 1g:10mL～20mL。

进一步的，所述2,6-二氯烟酸、碱与叔丁胺在非质子极性溶剂中的反应温度 为20℃～130℃。

进一步的，所述2,6-二氯烟酸、碱与叔丁胺在非质子极性溶剂中的反应时间 为12h～24h。

进一步的，所述2,6-二氯烟酸先溶于非质子极性溶剂中，加入碱，经氮气置 换除氧后，再向混合溶液中加入叔丁胺。

进一步的，所述反应物2,6-二氯烟酸、叔丁胺、碱的摩尔比为1:1～3:1～3。

进一步的，所述2,6-二氯烟酸、碱与叔丁胺在非质子极性溶剂中的反应时间 为20h。