[发明专利]一种替格瑞洛三元环中间体加工中间化合物制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体是公开了一种替格瑞洛三元环中间体加工中间化合物制备方法，包括以下步骤：将强碱缓慢加入到有机溶剂中，随后加入手性环氧化合物，控制反应温度为0～40℃，缓慢滴加硝基乙酸酯，滴加完毕后，室温搅拌至反应完全，减压浓缩有机溶剂至干，加入水溶清，使用浓盐酸调节pH值至1～2，随后往体系中加入后处理萃取溶剂，静置分层，取有机相，有机相浓缩后得中间体化合物三。本发明克服了现有技术的不足，该制备方法操作简单、收率高、成本低，并且对环境友好。

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体属于一种替格瑞洛三元环中间体加工中间化合物制备方法。

背景技术

替格瑞洛是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC) 上的嘌呤2受体(purinoceptor 2,P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替格瑞洛被国内外多个指南列于一线推荐。

(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺是合成替格瑞洛的重要中间体，目前公开的(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的合成方法有以下几种：

US20080132719报道了，以邻二氟苯和氯乙酰氯为原料，经过傅克反应、不对称还原反应、环合反应、氨解和Hoffman降解反应得到(1R,2S)-2-(2,3- 二氟苯基)环丙胺。

WO2012001531A报道了，以3,4二氟苯甲醛为原料，经过Wittig反应、重氮环合反应、氨解和hoffman降解反应得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基) 环丙胺。

WO2011017108A、CN1431992和CN1200940均采用了L-薄荷醇做手性辅基。CN102796007A采用了不对称催化的Simmons-Smith反应构建手性三元环。

CN106496178A报道了，(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛为原料，通过L- 酒石酸酯缩醛形式，诱导不对称Simmons-Smith环丙烷化反应，最后得到 (1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺。

从邻二氟苯和氯丙酰氯出发，经过傅克反应、取代反应、不对称还原反应、环合反应和系列转化过程得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺， WO2011132083报道了硝基底物路线，CN103508899A报道了氰基底物路线。

CN104326922A报道了，以邻二氟苯和丁二酸酐为原料，经过傅克反应、不对称还原反应、环合反应和系列转化过程得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺。

综合上述文献报道：US20080132719路线长、收率低，而且使用三氯化铝和磷酸酯等原料，污染大，废水不易处理；WO2012001531A使用重氮反应，难于工业化；WO2011017108A等使用Simmons-Smith环丙烷化，反应不易控制，难于工业化；CN103508899A使用剧毒的氰化物，不易操作和工业化； CN104326922A使用大量的三氯化铝，环境污染大。

发明内容

本发明的目的是提供了一种替格瑞洛三元环中间体加工中间化合物制备方法，克服了现有技术的不足，该制备方法操作简单、收率高、成本低，并且对环境友好。

为解决上述问题，本发明所采取的技术方案如下：