[发明专利]一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂

说明书

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂。所述聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂至少包括聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子、辅料、注射用水；所述聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子的浓度为5‑15mg/mL；所述聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂的pH值为4‑4.4。本发明提供的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子新制剂，避免使用聚山梨酯作为稳定剂，在人体内不会引起血压降低、心率加快、溶血等副作用。通过精氨酸替代聚山梨酯，对蛋白质结构起到稳定作用，显著降低了蛋白质聚集体的形成，对聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的稳定性作用得到显著的提升。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂。

背景技术

近年来，国内外生物药物行业的发展水平和速度均有大幅提高，越来越多的生物药应用于人类各类疾病，重组人粒细胞刺激因子(recombinant human granuLocytecoLony-stimuLating factor，rhG-CSF)能够应用于癌症化疗等原因导致中性粒细胞减少症，由于蛋白药物的自身特性，rhG-CSF具有短效性、易受体内酶解作用等缺点。

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子是重组人粒细胞刺激因子与单甲氧基聚乙二醇共价缀合物，由重组人粒细胞刺激因子N端甲硫氨酸的氨基与单醇共价结合。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子用于非髓性恶性肿瘤患者在接受会发生有临床意义发热性中性粒细胞减少的抑制骨髓的抗肿瘤药治疗时，降低因发热性中性粒细胞减少而引起的感染发生率。

目前国内外各种聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中常用的缓冲体系为醋酸-醋酸钠缓冲液，同时常添加聚山梨酯作为蛋白质稳定剂。聚山梨酯可帮助稳定蛋白质结构起到助溶作用，可以减少蛋白质聚集形成，增加制剂的稳定性。但是聚山梨酯在人体内可引起血压降低、心率加快、溶血等副作用。

发明内容

为了避免使用聚山梨酯作为稳定剂带来的副作用，本发明第一个方面提供了一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂，所述聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂至少包括聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子、辅料、注射用水；所述聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子的浓度为5-15mg/mL；所述聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂的pH值为4-4.4。

作为一种优选的技术方案，所述辅料选自蛋白质稳定剂、渗透压调节剂、缓冲剂、冻存保护剂中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述蛋白质稳定剂选自蔗糖、海藻糖、氨基酸、聚乙二醇、乙醇、甘露醇、甘油、乙二醇、聚山梨酯中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、山梨醇、硫酸钾中的一种或几种。

作为一种优选的技术方案，所述山梨醇的浓度为40-60mg/mL。

作为一种优选的技术方案，所述缓冲剂选自邻苯二甲酸、邻苯二甲酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸、乙酸钠、甘氨酸、2-吗啉代乙磺酸中的至少两种。

作为一种优选的技术方案，所述聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂在35-39℃试验后蛋白质含量为9.5-10.5mg/mL、蛋白质纯度大于98％。

作为一种优选的技术方案，所述聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂在35-39℃试验后10μm及10μm以上的不溶性微粒数小于200个/mL，25μm以上的不溶性微粒数小于30个/mL。