[发明专利]一种苯并吡唑类化合物、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用

权利要求书

1.一种化合物，所述化合物，其选自式Ⅰ化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物，所述式Ⅰ结构如下：

其中，R为H，4-氟，4-甲氧或2-甲氧基。

2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以式1所示化合物为起始原料，构建苯并吡唑母核结构，得到式2所示化合物；式2所示化合物通过乙酰化得到式3化合物，再与苯硼酸或取代苯硼酸反应，得到式4化合物，最后进行去乙酰化，得到式I所示化合物，所述反应流程如下式所示：

3.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，式2所示化合物制备方式如下：将式1所示化合物与对硝基溴苯溶于有机溶剂中，分批次加入还原剂并在室温下搅拌反应，反应结束后将反应液缓慢加入冷水中过滤得到黄色固体部分，即为式2所示化合物；

优选的，所述有机溶剂为包括但不限于DMF；

优选的，所述室温下反应时间为2.5～3.5h；

优选的，所述还原剂为氢化钠或硼氢化钠；

更进一步的，式2所示化合物制备方式如下：将式1所示化合物与对硝基溴苯溶于DMF中，室温下搅拌反应3h，反应结束后将反应液缓慢加入冷水中，将析出的黄色固体通过蒸馏水洗涤并干燥后得到黄色固体，即式2所示化合物。

4.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，式3所示化合物的制备方法如下：将式2所示化合物及乙酰氯、三乙胺混溶后常温搅拌进行反应，反应完全后加水淬灭，向反应体系中加入二氯甲烷萃取并对二氯甲烷萃取部分进行柱层析纯化得到式3所述化合物；

优选的，所述式2所示化合物及乙酰氯、三乙胺混合后溶于二氯甲烷中进行常温搅拌；

优选的，所述反应时间为9～12h；

优选的，所述柱层析为干硅胶柱层析；

进一步优选的，式3所示化合物的具体制备方法如下：将式2化合物溶于二氯甲烷，加入乙酰氯和三乙胺，室温搅拌反应10h；加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取后，经干硅胶柱层析纯化，得式3化合物。

5.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，式4所示化合物的制备方法如下：将式3所示化合物溶于二氧六环和水得混合溶剂，加入苯硼酸或取代苯硼酸，Pd(PPh₃)₄，碳酸钾，加热反应；用乙酸乙酯萃取后，对乙酸乙酯萃取部分进行柱层析纯化，得式4化合物；

优选的，所述取代苯硼酸包括但不限于4-氟苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸及2-甲氧基苯硼酸；

优选的，所述加热反应为加热回流，反应时间为2.5～3.5h；

优选的，所述柱层析采用硅胶柱层析纯化。

6.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅰ所示化合物的制备方法如下：将式4化合物溶于甲醇，分批加入LiOH，室温搅拌反应；反应完全后加水，获得固体部分，即为式Ⅰ所示化合物；优选的，所述室温反应时间为0.5～1.5h。

7.如权利要求3-6任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法如下式所示：

8.权利要求1中式Ⅰ所示化合物作为微管蛋白抑制剂的应用；

优选的，所述式I所示化合物中，R为4-F或4-MeO。

9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1中式Ⅰ所示化合物；

优选的，所述药物组合物中，还包括其他抗肿瘤活性成分或辅助治疗成分；

进一步优选的，所述抗肿瘤活性成分包括但不限于烷化剂和氮芥类、塞替派类、亚硝尿类和甲基磺酸酯类；铂类化合物及丝裂霉素；二氢叶酸还原酶抑制剂、胸腺核苷合成酶抑制剂、嘌呤核苷酸合成酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂及DNA多聚酶抑制剂；核酸转录抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白抑制剂，其他细胞毒药；激素类药物、生物反应调节剂、单克隆抗体等，还包括其他被证明对肿瘤具有抑制作用的药物；

进一步优选的，所述辅助治疗成分包括但不限于升血药、止呕药、镇痛药、抑制破骨细胞药。

10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括权利要求9所述药物组合物；

优选的，所述抗肿瘤药物为包括但不限于口服制剂、注射剂、气雾剂及外用剂型；

进一步优选的，所述口服制剂为包括但不限于片剂、胶囊剂、口服液体剂型、口服丸剂、口服颗粒剂、口服散剂中的一种；

进一步优选的，所述注射剂为包括但不限于冻干粉针剂、乳剂、乳浊液、混悬液及其他液体制剂。