[发明专利]一种苯并吡唑类化合物、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明具体涉及一种苯并吡唑类化合物、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用。所述微管蛋白抑制剂为一种结构新颖的苯并吡唑类小分子化合物，其结构通式如下：经试验进一步证实，其能够有效抑制人肝癌细胞的增殖。作用机制与秋水仙碱相似，能够抑制微管蛋白聚合。本发明对于增强药物的特异性、有效性、减少毒副作用和防止耐药性等具有重要意义，具有良好的潜在开发应用之价值。

技术领域

本发明属于抗肿瘤活性物质技术领域，具体涉及一种苯并吡唑类化合物，所述化合物的制备方法及其作为微管蛋白抑制剂的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

微管是细胞骨架的主要组成部分，由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体组成，具有聚合和解聚的动力学特性，在维持细胞形态、有丝分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。由于癌细胞与正常细胞最大的区别在于其不受控的、异常活跃的快速分裂，同时，微管在M期又发挥了极其重要的作用，它不但参与组成纺锤体而且它在M期的动力学速度可以提升20-100倍。因此，微管蛋白抑制剂通过与微管蛋白上的特定位点结合，影响和干扰微管蛋白的聚合和解聚的动力学，抑制微管在肿瘤细胞M期的活性，影响肿瘤细胞的有丝分裂过程，阻断M期纺锤体的形成，造成有丝分裂无法进行或停滞，从而抑制肿瘤细胞生长、增殖，导致细胞凋亡抗微管药物已经成为一类主要的化疗药物，广泛用于临床各类肿瘤的治疗中。微管蛋白抑制剂通过与微管蛋白上的特定位点结合，影响和干扰微管蛋白的聚合和解聚的动力学，进而阻断M期纺锤体的形成，使肿瘤细胞生长停滞于G2/M期。目前，临床上应用的微管抑制剂主要有以紫杉醇为代表的抑制微管蛋白解聚药物和以长春碱类为代表的抑制微管聚合药物。然而，上述药物毒副作用大、易产生耐药性，结构复杂，合成难度大等问题，因此寻找新型、高效、低毒的微管抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究的一个热点。

发明内容

针对上述现有技术中存在的不足，本发明提供一种具有式I结构的化合物及其制备方法和应用。该化合物具有抑制微管蛋白聚合活性，是一种新型的小分子微管蛋白抑制剂，经试验进一步证实，其能够有效抑制人肝癌细胞的增殖。本发明对于增强药物的特异性、有效性、减少毒副作用和防止耐药性等具有重要意义。

基于上述技术效果，本发明提供以下技术方案：

本发明第一方面，提供一种化合物，所述化合物，其选自式Ⅰ化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物，所述式Ⅰ结构如下：

其中，R为H，4-氟，4-甲氧或2-甲氧基。

经本发明验证，上述结构的化合物对肿瘤细胞具有抑制作用，进一步研究还明确了上述化合物作为一种微管蛋白抑制剂对肿瘤细胞的增殖起到抑制效果。上述化合物属于小分子实体，应用于抗肿瘤药物研发，有望获得更好的溶解性和透膜效果，提高生物利用度。另外，本发明还提供该化合物的制备方法，基于本发明提供的制备方法，多数反应步骤基于常温即可进行，反应过程中不引入有毒试剂、无需高温高压，制备过程更加安全，对于工业扩大生产非常友好。

本发明第二方面，提供第一方面所述化合物的制备方法，所述制备方法包括以式1所示化合物为起始原料，构建苯并吡唑母核结构，得到式2所示化合物；式2所示化合物通过乙酰化得到式3化合物，再与苯硼酸或取代苯硼酸反应，得到式4化合物，最后进行去乙酰化，得到式I所示化合物，所述反应流程如下式所示：

本发明第三方面，提供式Ⅰ所示化合物作为微管蛋白抑制剂的应用。

本发明研究发现，当R取代基为4-F或4-MeO时，对肝癌细胞具有显著的抑制作用，相比其他两种取代基的抑制效果提高了五到六倍。