[发明专利]一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂及其制备方法，属于医药领域，所述叶皂苷钠冻干制剂的组分有且仅有七叶皂苷钠，所述制备方法是将七叶皂苷钠溶液调节pH值后用微孔滤膜过滤，灌装后经三个阶段的冷冻干燥即得。本发明方法所得七叶皂苷钠冻干制剂外形良好，复溶效果良好，主药纯度高，不易吸潮，质量稳定，提升了药物纯度和用药安全性。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂及其制备方法。

背景技术

七叶皂苷钠为七叶树科或天师栗的干燥成熟种子中提取得到的总皂苷。多方面的药理研究表明，七叶皂苷钠具有抗渗出及增加静脉张力、消肿、抗炎、抗氧自由基、促进胃肠蠕动和改善血液循环的作用。临床上广泛用于治疗脑水肿、创伤或手术后引起的肿胀，也用于治疗静脉回流障碍性等疾病，并具有良好的治疗效果。

七叶皂苷为七叶树种子中30多种皂苷的总称，其化学成分的研究始于19世纪从欧洲七叶树的种子中分离皂苷混合物，迄今为止，从该属植物中发现了皂苷类、黄酮类、香豆素类等多种成分，因其结构复杂，极性相似，给早期的研究工作者带来了很大的麻烦。

目前七叶皂苷钠的剂型主要有注射制剂、口服制剂和外用制剂。由于七叶皂苷钠分子结构中含有酚羟基和内酯结构，遇到光、空气中的氧和湿气极易氧化和水解，进而影响口服片剂和外用制剂的质量和疗效。目前已上市的注射制剂虽然克服了易氧化和水解的弊端，但肌肉注射疼痛难忍，静脉给药对血管刺激强。据对现有七叶皂苷钠使用情况的统计，其不良反应主要有过敏反应、过敏性休克，致肝损害、血尿和急性肾功能衰竭、心动过缓、静脉疼痛和静脉炎等。

为了减少七叶皂苷钠的不良反应，降低七叶皂苷钠注射制剂对血管的刺激性，中国专利CN101084911B提供的“七叶皂苷钠冻干乳剂及其制备方法”中，通过加入磷脂、乳化剂、水溶性辅料和冻干稳定剂，以形成乳剂，避免晶态固化，达到降低对血管刺激性的目的。但该冻干乳剂在制备过程中添加了过多的辅料，导致制品的化学性质不单一，易产生其他不良性反应。此外，该专利通过冻干乳剂来保证制品在贮藏及运输过程中的稳定，延长有效期，提高药品质量，但是由于过程中一直属于乳液状态，在使用过程中会由于复溶性不好导致澄清度不过关。中国专利CN 102836133 B提供的“一种七叶皂苷钠冻干粉针及其制备方法”中加入叔丁醇保护剂，但是叔丁醇吸入或口服对身体有害，对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有刺激作用。中毒表现可有头痛、恶心、眩晕。且本品易燃，具刺激性，而且大鼠(经口)LD50为3500mg/kg。采用此方式引入风险物质，不利于商业化生产。中国专利CN106511282A中提供的“一种七叶皂苷A注射剂及其制备方法”加入氨基酸、甘露醇辅料，导致制品的化学性质不单一，易产生其他不良性反应。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术不足，提供一种成分简单、质量稳定、无刺激性、有效期长，且复溶性好的七叶皂苷钠冻干制剂及其制备方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂的制备方法：将七叶皂苷钠用注射用水配成浓度为3mg/mL～15mg/mL的七叶皂苷钠溶液，调节pH值后用微孔滤膜过滤，然后灌装于西林瓶中，经冷冻干燥后关闭真空系统，充入无菌空气至1个大气压，压胶塞即得，所述冷冻干燥按照以下三个阶段进行：

1)预冻阶段：将灌装七叶皂苷钠溶液后的西林瓶半压塞，置于冻干机箱内预冻，用时1-2小时降温至-30℃～-45℃，保温1-2小时，进入升华阶段；

2)升华阶段：将温度升至5℃～10℃，真空度保持10pa～30pa，保温7～12小时后进入再干燥阶段；

3)干燥阶段：将温度升至25℃～30℃，真空控制0-10pa，干燥时间为3-4小时。

进一步的，所述调节pH值是指将pH值调至5.3-6.7。

所述过滤是依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤。