[发明专利]一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途。所述氢溴酸伏硫西汀晶型的X‑射线衍射图谱至少在2θ±0.2°位置有特征峰，所述2θ为7.0、13.9、14.7、20.8和29.8。本发明具有溶解度和口服生物利用度显著提高、安全、制备工艺简单、适合工业化生产的优点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途。

背景技术

氢溴酸伏硫西汀(英文名：Vortioxetine hydrobromide)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，其结构式如下式I所示。氢溴酸伏硫西汀是由丹麦灵北制药开发的一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，同时对部分5-羟色胺受体亚型还具有拮抗或激动的作用，已于2013年获美国食品药品管理局FDA批准用于治疗重度抑郁症。华南理工大学的莫贤炜在其硕士学位论文《沃替西汀前药的设计、合成、体外活性及药代动力学评价》中指出，伏硫西汀对5-羟色胺转运体的IC₅₀略低于8.06μM。

一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象称为多晶现象。1912年M.von劳厄发现X射线衍射后，开始从结构上认识多晶现象。具有多晶现象的物质，其不同晶体结构即为其不同晶型，McCrone在1965年提出的多晶型概念中指出，同一种分子在不同固态晶格中有不同的填充、排列方式，多晶型现象的实质是由于同一种元素或化合物在不同的生成条件下质点(原子、离子或分子)排列的空间对称性不同，质点间的相互作用力和结合能量存在差异，从而导致其在外观形态、理化性质和生物活性上的差异。药物晶型不仅会影响药物的稳定性、溶解度与溶出度、生物利用度，还会影响其药理活性。

中国专利申请CN101472906A公开了多种晶型的氢溴酸伏硫西汀，其中β型即为氢溴酸伏硫西汀在全球各国的药用晶型。日本PMDA批准的氢溴酸伏硫西汀片的InterviewForm指出，β型氢溴酸伏硫西汀在水中的溶解度仅为1.3mg/mL(pH 5.5)，显著低于其在其他有机溶剂中的溶解度。美国FDA批准的说明书指出，β型氢溴酸伏硫西汀片的口服绝对生物利用度约为75％，有待进一步提高。

中国专利申请CN102317272A公开了一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制造方法。在提纯氢溴酸伏硫西汀所用步骤复杂，需要分离得到异丙醇溶剂合物，后再溶解到其他溶剂中沉淀得到，操作步骤复杂。

中国专利申请CN105367515A公开了一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法。其包括下述步骤：将氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物去除仲丁醇，即可得到所述的氢溴酸沃替西汀α晶型。但其收率明显较低。在精制氢溴酸伏硫西汀所用溶剂都为非常规试剂，存在潜在的溶剂残留的风险。

中国专利申请CN110520415A公开了一种制备沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，该方法包括以下步骤a)获得沃替西汀在基本上纯的甲苯中的沃替西汀溶液；b)在高于10℃的温度下，将步骤a)中获得的所述溶液与氢溴酸和C1-C3羧酸混合以获得混合物b)；以及c)收集步骤b)中获得的沉淀物。其中，精制氢溴酸伏硫西汀时所用溶剂为甲苯，为ICH限制性使用的第二类溶剂。

因此，利用开发一种能解决上述技术问题的氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途是非常必要的。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种溶解度和口服生物利用度显著提高、安全、制备工艺简单、适合工业化生产的氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途。

本发明是通过以下技术方案予以实现的：

一种氢溴酸伏硫西汀晶型，所述晶型的X-射线衍射图谱至少在2θ±0.2°位置有特征峰，所述2θ为7.0、13.9、14.7、20.8和29.8。