[发明专利]硝基苄基衍生物抗癌试剂

说明书

本发明提供了适合作为治疗剂的化合物及其中间物，这些化合物的医药组合物及治疗癌症患者的癌症的方法。所描述的化合物是与抗癌药物连接的芳基苯的芳基醚。

本发明是申请号为201680020013.2(PCT/US2016/025665)、申请日为2016年04月01日、发明名称为“硝基苄基衍生物抗癌试剂”的分案申请。

技术领域

本发明提供适合作为治疗剂的化合物及其中间物、具有这些化合物的医药组合物及治疗癌症患者的癌症的方法，且因此是关于生物学、化学及医学领域。

背景技术

癌症是造成人类发病及死亡的主要原因之一。癌症的治疗具有挑战性，因为很难在不损害或杀死正常细胞的情况下杀死癌细胞。在癌症治疗期间损害或杀死正常细胞会在患者体内引起不良副作用并且会限制投与癌症患者的抗癌药物的量。

醛-酮还原酶家族1的成员C3是人体中由AKR1C3基因编码的一种酶。此基因编码由超过40种已知酶及蛋白质组成的醛/酮还原酶超家族成员。这些酶藉由利用NADH及/或NADPH作为辅因子，催化醛及酮转化成其相应醇。

相对于正常细胞，许多癌细胞过度表达AKR1C3还原酶(参见，Cancer Res 2010；70:1573-1584,Cancer Res 2010；66:2815-2825)。经显示，PR 104：

为AKR1C3的较弱受质且在临床试验中以水溶性磷酸盐前药PR 104P的形式进行测试。此化合物并非选择性AKR1C3活化前药，因为其亦可在低氧条件下活化。PR l04在临床试验中无效。

仍需要适于治疗癌症患者的化合物，包括用于治疗癌症患者的选择性AKR1C3还原酶活化前药。本发明满足此需求。

发明内容

在一态样中，本文提供具有式I的化合物：

其各自的医药上可接受的盐及溶剂合物，其中

X¹⁰为O、S、SO或SO₂；

A为C₆-C₁₀芳基、5至15元杂芳基，或-N＝CR¹R²；

R¹及R²各自独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4至15元杂环、5至15元杂芳基、醚、-CONR¹³R¹⁴或-NR¹³COR¹⁴；

X、Y及Z各自独立地为氢、CN、卤基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4至15元杂环、5至15元杂芳基、醚、-CONR¹³R¹⁴或-NR¹³COR¹⁴；