[发明专利]含有核糖聚合酶抑制剂的药物组合物

说明书

本发明提供来了一种含有纳米颗粒核糖聚合酶抑制剂的药物组合物，通过采用研磨工艺制备核糖聚合酶抑制剂纳米颗粒组合物。该组合物中药物纳米晶颗粒均匀分散，可有效增进药物溶出，促进体内吸收，提高药物生物利用度。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种含有核糖聚合酶抑制剂的药物组合物，具体涉及一种含有奥拉帕利纳米颗粒的药物组合物及其制备方法。

背景技术

奥拉帕利（Olaparib）是一种聚ADP核糖聚合酶抑制剂，由阿斯利康公司开发，为全球首个上市的RARP抑制剂药物，用于治疗与BRCA基因缺陷相关的妇女晚期卵巢癌，以及生殖系BRCA基因突变、HER2阴性的转移性乳腺癌，其疗效显著，不良反应少，患者短期耐受性良好。

奥拉帕利水溶性差，生物利用度低，最初上市的胶囊以月桂酰聚乙二醇甘油酯为辅料，使奥拉帕利的溶解度得到提高。虽然胶囊剂部分解决了溶解度低的问题，但载药量低（10%），患者每次需服用8粒才能达到治疗的有效药物浓度，导致患者顺应性较差。

为了克服这一弊端，阿斯利康公司进一步以共聚维酮为载体，采用热熔挤出技术，开发固体分散体片剂上市产品（载药量提高至25%），患者每次服用2片即可，顺应性得到了很大提高。固体分散体有显著增加难溶性药物的溶出度，提高药物生物利用度，减小服药剂量等特点，如专利CN102238945B、CN104434809A、CN106137998A、CN106074409A公开了将奥拉帕利制备成固体分散体后再加工成制剂。

现有技术中公开了两种制备固体分散体的方法，一种是采用热熔挤出法制备固体分散体，制备过程中涉及高温，容易导致药物降解，杂质含量高；另一种是采用溶剂挥发法制备固体分散体，制备过程中涉及有机溶剂的使用，有机溶剂易残留，对环境防爆要求高，安全生产压力大。同时，固体分散体制剂对载体辅料性质要求较高，上市奥拉帕利片剂经过大量载体筛选，选用共聚维酮为载体，但共聚维酮成本较高且获取途径较窄，未被中国药典收录，不利于制剂的产业化生产，且在制备奥拉帕利分散体的过程中载体用量大，药物分散状态的稳定性不高，长期储存易产生析晶老化现象，从而降低药物的生物利用度。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种含有奥拉帕利纳米颗粒的药物组合物，采用常规辅料，不涉及高温和有机溶剂使用，制剂产品杂质含量低，溶出速率快，具有很好的产业化前景。

本发明提供了一种含有核糖聚合酶抑制剂的药物组合物，该组合物中含有纳米颗粒奥拉帕利组合物，其中纳米颗粒奥拉帕利组合物包含：

（i）有效平均粒径为小于500nm的奥拉帕利，或其盐、或其衍生物，以及；

（ii）至少一种表面活性剂。

本发明的组合物包含奥拉帕利、或其盐、或其衍生物的颗粒，该颗粒可以为晶型、非晶型、无定型、半无定型或它们的组合。

本发明的药物组合物包含这样的奥拉帕尼纳米颗粒，该奥拉帕利颗粒的有效平均粒径小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，进一步的药物组合物中奥拉帕利纳米颗粒的平均粒径为100nm-300nm。

本发明中可以使用多于一种的表面活性剂的组合。本发明所述表面活性剂包括但不限于有机和无机药物赋形剂。这种赋形剂包括多种聚合物、低分子量的低聚物、天然产物和表面活性剂。示例性的表面活性剂包括非离子、离子型、阴离子、阳离子和两性离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、胆酸钠、司盘、泊洛沙姆、卵磷脂、豆磷脂、聚山梨酯中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠或者聚山梨酯。

本发明所述的奥拉帕利纳米颗粒，其中活性物质奥拉帕利或其盐、或其衍生物与表面活性剂的质量比为5:1-30:1，进一步优选10:1-20:1。