[发明专利]氟维司群中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种氟维司群中间体的制备方法。该制备方法包括如下步骤：以化合物Ⅰ为原料，于第一有机溶剂中在卤化亚铜的催化下与格氏试剂反应，制得化合物Ⅱ；格氏试剂为MgBr(CH₂)₈CH₂OTBS；将化合物Ⅱ于酸性条件下进行脱保护基反应，得到含有化合物Ⅲ的氟维司群中间体粗品；及将所氟维司群中间体粗品与Girard试剂于第二有机溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，加入碱、水及第一有机萃取剂进行萃取；萃取后取水相并在水相中加入酸进行水解反应；所述水解反应结束后调节pH值至6‑7，分液取水相加入第二有机萃取剂萃取，合并所述分液步骤所得的有机相及对所述水相萃取所得的有机相，除去溶剂，制得化合物Ⅲ；其分离工序简单且7a构型产物纯度较高。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，特别是涉及一种氟维司群中间体的制备方法。

背景技术

氟维司群(Fulvestrant)，化学名为7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌，最初由阿斯利康(AstraZeneca Pharmaceutical)公司研制。

氟维司群的制备路线主要是以脱氢诺龙醋酸酯为母核一系列反应得到目标产物。

一种技术以脱氢诺龙醋酸酯为原料，先在7位上麦克加成连接长侧链，之后通过三步反应得到氟维司群粗品，合成路线如下Scheme 1所示。其中，麦克加成步骤的手性比例仅为7a/7β＝2.5:1。

另一种技术公开了一种氟维司群的合成工艺，合成路线如下Scheme 2所示，首先把支链通过麦克加成引入脱氢诺龙酯的7位，然后再与五氟戊醇衍生物反应，最终合成氟维司群。

如下所示的化合物III是一种氟维司群中间体，其是制备氟维司群的一种常见的中间体。

麦克加成反应中由于侧链是过量的，会引入很多侧链副产物，同时制备化合物III时也有保护基叔丁基二甲基硅基掉下来，导致后处理所得粗品重量为本身实际含量的3～4倍，目前都是采用过硅胶柱的方法纯化化合物III后，再进行后续反应。因此，对于化合物III的纯化方法还需要改进。

发明内容

基于此，有必要提供一种分离工序简单且7a构型产物纯度较高的氟维司群中间体的制备方法。

一种氟维司群中间体的制备方法，包括如下步骤：

以化合物Ⅰ为原料，于第一有机溶剂中在卤化亚铜的催化下与格氏试剂反应，制得化合物Ⅱ；其中，所述格氏试剂为MgBr(CH₂)₈CH₂OTBS；

将所述化合物Ⅱ于酸性条件下进行脱保护基反应，得到含有化合物Ⅲ的氟维司群中间体粗品；

将所述氟维司群中间体粗品与Girard试剂于第二有机溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，加入碱、水及第一有机萃取剂进行萃取；萃取后取水相并在水相中加入酸进行水解反应；所述水解反应结束后调节pH值至中酸性，分液取水相加入第二有机萃取剂萃取，合并所述分液步骤所得的有机相及对所述水相萃取所得的有机相，除去溶剂，制得化合物Ⅲ；