[发明专利]地诺孕素的制备方法

说明书

本发明涉及地诺孕素的制备方法，包括以下步骤：提供式(II)所示结构的化合物；将式(II)所示化合物在氟硼酸水溶液中进行酸解去保护反应，制得式(I)所示结构化合物；该地诺孕素的制备方法从根本上解决了酸解去保护工艺粗品纯度低、颜色深的问题，极大的简化了生产工艺，降低了企业生产成本。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及地诺孕素的制备方法。

背景技术

地诺孕素(Dienogest)是一种孕激素药物，化学名为17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，1995年地诺孕素和炔雌醇复方制剂(2mg+0.03mg)作为避孕药在德国上市，2007年在澳大利亚上市，商品名Valette。2001年地诺孕素与雌二醇戊酸酯的复方制剂(含地诺孕素2mg和雌二醇戊酸酯1或2mg)由先灵公司在德国上市，用于妇女绝经一年以上雌激素缺乏的激素替代疗法。2002年在丹麦、法国、比利时等欧洲国家上市，商品名Climodien。2007年地诺孕素片剂(1mg)在日本上市，用于治疗子宫内膜异位症。

传统的地诺孕素合成工艺为：以雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮为起始原料，经过3位酮基保护，再经低温条件下由乙腈与正丁基锂反应形成17α-氰甲基-17β-羟基-5，9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇，最后酸解去保护，得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-4,9-二烯-3酮。其中，最后一步酸解去保护为关键步骤，传统方法中普遍采用高氯酸、硫酸等强酸进行酸解，但采用高氯酸、硫酸等强酸酸解时，会对底物产生一定破坏性，产生的粗品颜色为深黄色，经脱色剂等常用的精制方法，得到的精制品仍然是黄色的。部分公司采用到了浓盐酸酸解去保护，得到粗品经丙酮两次重结晶纯度≥98％，收率只有43.5％，收率十分低。此外，还有采用对甲苯磺酸、盐酸、醋酸等酸解去保护，得到的粗品纯度才70％，需重结晶3次～5次才能得到符合药用标准的原料药物。另外，还有公司使用了硫醇保护3位羰基，最后一步在碱性环境下用碘脱3-位保护基，但是该方法一方面，硫醇味道极大，后期产生的含硫废水对环境很不友好；另一方面，在碱性环境下脱保护，17位氰甲基很不稳定，容易水解成羧酸，进而降低了目标产物的产率。

发明内容

基于此，有必要提供一种地诺孕素的制备方法，该地诺孕素的制备方法从根本上解决了酸解去保护工艺粗品纯度低、颜色深的问题，极大的简化了生产工艺，降低了企业生产成本。

一种地诺孕素的制备方法，包括以下步骤：

将式(II)所示化合物在氟硼酸水溶液中进行酸解去保护反应，制得式(I)所示结构化合物；

在其中一实施例中，所述氟硼酸水溶液的浓度为30％～80％。

在其中一实施例中，所述氟硼酸水溶液的浓度为40％～50％。

在其中一实施例中，将式(II)所示结构的化合物在氟硼酸水溶液中进行酸解去保护反应的步骤包括以下步骤：

将式(II)所示结构的化合物溶解在有机溶剂中，加入所述氟硼酸水溶液，在温度为20℃～45℃的条件下反应3h～6h，反应完成后调pH至6.8～7.5，得到反应液；

将所述反应液和水混合，有固体析出，固液分离，收集固体，干燥。

在其中一实施例中，所述有机溶剂和所述氟硼酸水溶液的体积比为10:1～20:1；所述反应液和所述水的体积比为(0.4～1):1。

在其中一实施例中，所述有机溶剂选自：甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、丙酮和4-甲基-四氢吡喃中的至少一种。

在其中一实施例中，在所述酸解去保护的步骤后还包括精制步骤，所述精制步骤包括以下步骤：

将所述酸解去保护反应所得的粗品溶于有机溶剂中，采用药用活性炭进行处理，固液分离，收集滤液；