[发明专利]一种左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法

说明书

本发明属于一种制药技术领域，具体是涉及到一种左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，包括如下步骤：以化合物1为起始原料，经过芳构化反应，甲基化反应和炔化反应，制备得到左炔诺孕酮药典杂质V；所述芳构化方法为，将化合物1用有机溶剂溶解，加入溴化锂，控制温度为‑5～5℃，然后在上述温度下加入溴化铜，升温至室温，反应，处理，得到化合物2，本发明得到的产品纯度高，收率高，避免杂质的生成，为左炔诺孕酮的质量控制提供合格对照品。

技术领域

本发明属于一种制药技术领域，具体是涉及到一种左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法。

背景技术

左炔诺孕酮为D(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，结构式如下：

用于女性紧急避孕，即在无防护措施或其他避孕方法偶然失误时使用。该药具有较强抑制垂体分泌促性腺激素的作用而抑制排卵；它能使宫黏粘液变稠，阻碍精子穿透，又能使子宫内膜萎缩不利于孕卵着床，因而起到避孕作用。

欧洲药典2020年10.3版左炔诺孕酮质量标准中有21项杂质，其中13-乙基-3-甲氧基-18,19-双去氧-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇为主要杂质，结构式如下：

对左炔诺孕酮进行质量控制与分析需要有合格的左炔诺孕酮杂质V化合物作为对照品，同时也可在左炔诺孕酮的合成中控制杂质V的生成提供依据。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，得到的产品纯度高，收率高，避免杂质的生成，为左炔诺孕酮的质量控制提供合格对照品。

本发明的内容包括左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，包括如下步骤：以化合物1为起始原料，经过芳构化反应，甲基化反应和炔化反应，制备得到左炔诺孕酮药典杂质V；

所述芳构化方法为，将化合物1用有机溶剂溶解，所述有机溶剂优选为四氢呋喃、二甲亚砜、丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺，更优选为乙腈，加入溴化锂，控制温度为-5～5℃，然后在上述温度下加入溴化铜，升温至室温，反应，处理，得到化合物2。处理方式为，将反应后的产物在冰浴下加入碳酸钠水溶液，调节pH至6～7，再加入乙酸乙酯和硫脲水溶液，搅拌，过滤，滤液静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏，然后打浆，过滤后烘干，得到化合物2。

所述甲基化反应为，将化合物2、有机溶剂、碳酸钾和甲基化试剂混合，反应，处理，得到化合物3。有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氯甲烷，优选为丙酮。甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷，优选为硫酸二甲酯。

所述炔化反应为，将溶解有化合物3的有机溶剂滴加到炔化试剂中，反应，处理，得到化合物4，所述炔化试剂的制备方法为，在0～5℃下，将乙炔气体通入含有碱性物质的有机溶剂中。溶解化合物3的有机溶剂为四氢呋喃。所述碱性物质为氢氧化钾、叔丁醇钾或丁基锂，优选为叔丁醇钾。所述炔化试剂的制备方法中，有机溶剂为四氢呋喃。

本发明的有益效果是，在芳构化反应中，使用溴化铜和溴化锂进行反应，在反应中容易产生溴代杂质，为了减少副反应的生成，通常的做法是将醋酸酐同时加入到溴化铜和溴化锂的反应体系中，但是加入酸酐后，羟基会酯化，这对于需要酯基的位点来说，一举两得，但是对于需要羟基的位点来说，并不适用。

在芳构化反应中，芳环上溴形成芳基溴代物副产物，本发明在反应过程中为了减少副反应的生成，将溴化锂和溴化铜分开加入到原料中，且控制加入温度，溴化锂首先加入到原料的有机溶剂中，控制温度在0℃左右，加入溴化铜后，升温，可以有效抑制副反应的生成，可以避免芳环上溴。