[发明专利]雄甾烷衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了雄甾烷衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。本发明提供的雄甾烷衍生物对于BCR‑ABL酪氨酸激酶及对应mRNA水平具有非常好的抑制作用，并且所述雄甾烷衍生物对于Hedgehog信号通路同样具有非常好的抑制作用，在制备慢性髓性白血病药物中具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及雄甾烷衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

BCR-ABL融合基因，是人体细胞第9号染色体上的Abl原癌基因与第24号染色体上的Bcr基因相互易位形成的融合基因，可引起蛋白激酶持续性激活，使白细胞过分增殖而出现慢性髓性白血病(CML)。

全球用于治疗CML的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂共有17款(包括上市和研发进行中药物)，除了已获批上市的7款药物，在研药物包括Asciminib(临床三期，诺华)、CMLVAXb2a2-25(临床二期，莱比锡大学)、PF-114(临床二期，Fusion Pharma)、AN-019(临床二期，Natco)、SUN-K706(临床二期，Sun PharmaAdvanced Research)、耐克替尼(临床二期，中国科学院广州生物医药与健康研究院，广州顺健生物医药科技)、Dasatinibnanoparticle formulation(临床一期，Xspray Pharma)、ETC-206(临床一期，Experimental Therapeutics Centre)、Adaphostin(临床一期，MayoClinic，美国国立癌症研究所)、美迪替尼(临床一期，哈尔滨誉衡药业)，提供更多的用于治疗CML的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，将对改善肿瘤患者的经济负担以及提高肿瘤临床治疗效果具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种雄甾烷衍生物及其制备方法与应用，本发明提供的雄甾烷衍生物对于BCR-ABL酪氨酸激酶及对应mRNA水平具有非常好的抑制作用，并且所述雄甾烷衍生物对于Hedgehog信号通路同样具有非常好的抑制作用，在制备慢性髓性白血病药物中具有良好的应用前景。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种雄甾烷衍生物，具有式A或式B所示结构：

本发明提供了上述技术方案所述雄甾烷衍生物的制备方法，

具有式A所示结构的雄甾烷衍生物的制备方法包括以下步骤：

(1)将具有式II所示结构的化合物进行氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物；

(2)将所述具有式III所示结构的化合物与吗啉进行缩合反应，得到具有式IV所示结构的化合物；

(3)将所述具有式IV所示结构的化合物与乙酰氯进行酯化反应，得到具有式V所示结构的化合物；

(4)将所述具有式V所示结构的化合物与3-溴丙酸进行季铵化反应，得到具有式A所示结构的雄甾烷衍生物；

具有式B所示结构的雄甾烷衍生物的制备方法包括以下步骤：

(a)将具有式II所示结构的化合物与乙醇胺进行取代反应，得到具有式VI所示结构的化合物；

(b)将所述具有式VI所示结构的化合物与甲酸甲酯进行胺酯交换反应，得到具有式VII所示结构的化合物；

(c)将所述具有式VII所示结构的化合物与乙酰氯进行酯化反应，得到具有式VIII所示结构的化合物；

(d)将所述具有式VIII所示结构的化合物与3-溴丙烯进行季铵化反应，得到具有式B所示结构的雄甾烷衍生物；

其中，式II～式VIII所示结构的化合物如下所示：