[发明专利]一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别的本发明涉及通式(I)所示的2,3‑二氢咪唑并[1,2‑c]嘧啶类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的组合物，其作为SHP2抑制剂及其用于预防和/或治疗肿瘤或者癌症的药物中的用途，其中通式(I)中的各个取代基与说明书中定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别的本发明涉及通式(I)所示的嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的组合物，其作为SHP2抑制剂及其用于预防和/或治疗肿瘤或者癌症的药物中的用途。

背景技术

含Src同源2蛋白质酪氨酸磷酸酶2(Src homology domain 2containingtyrosine phosphatase-2，SHP2)是由PTPN11基因编码的一种进化保守的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，主要由两个SH2结构域(N-SH2、C-SH2)和一个PTP催化域组成，广泛表达于人类各个组织，在维持组织发育和细胞稳态等方面发挥了重要作用。SHP2与通过Ras-有丝分裂原-活化的蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶AKT通路的信号有关。PTPN11基因的突变以及随后SHP2的突变已经在多种人类疾病中获得识别，例如努南综合征(NoonanSyndrome)、豹皮综合征(Leopard Syndrome)、幼年性骨髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌(与Claim19相同)。因此，对于治疗各种疾病的新疗法的发展而言，SHP2代表可具有高吸引力的靶点。

已公开的SHP2靶点的相关研究的专利申请有WO2018136264A、WO2015003094A、WO2018160731A、WO2018130928A1、WO2018136265A、WO2018172984A、WO2018081091、WO2016203405、WO2017211303A、WO2018013597A等；目前诺华的SHP2抑制剂TNO155及JACOBIO的SHP2抑制剂JAB-3068均在处于I期临床阶段，尚无已上市的该靶点的产品，因此仍需要继续开发更高效的新的SHP2抑制剂，以期为患者提供新的有效的抗癌药物。

发明内容

本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于

R¹选自氢原子、氘原子、羟基、氰基、硝基、卤素、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烯基、羟烷基；

R²自其中Y¹选自-S-、-S(O)₂-、-NH-、-O-、-C-或者一个键；

A环选自环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基、杂芳基为5-12元的单环或多环；