[发明专利]一种哌嗪化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种哌嗪化合物及其制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过起始物料经过多步反应得到哌嗪化合物；该方法具有成本低，收率高，操作简单的特点，适合工业放大生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种哌嗪化合物及其制备方法。

背景技术

维拉佐酮(Vilazodone)，CAS：163521-12-8(游离碱)，CAS：163521-08-2(盐酸盐)，盐酸维拉佐酮的化学结构式如式(I)所示。盐酸维拉佐酮是吲哚烷基胺类抗抑郁药，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂，可用于治疗重度抑郁症。

化学结构式如下式3所示的哌嗪化合物3是合成维拉佐酮的常用中间体：

其中，R1为OH或NH₂；R2为H,Bn,Cbz或Boc。

专利申请WO2014061004公开一种制备5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成路线：以4-硝基-苯并呋喃-2-乙酸乙酯为原料，经胺解反应，硝基还原，关环反应制得。由于该方法需要使用双(2-氯乙基)胺，其为基毒杂质，导致终产物的风险增大，且反应收率低，只有40％，成本高，限制了该路线的工业应用。

因此，仍然需要研究维拉佐酮中间体的制备方法，以获得具有成本低，收率高，操作简单的特点，适合工业放大生产的方法。

发明内容

本发明提供一种制备维拉佐酮多种中间体的方法。

化合物3是合成维拉佐酮的常用中间体，其化学结构式如式3所示：

其中，R1为OH或NH₂；R2为H,Bn,Cbz或Boc。

本发明提供了制备化合物3的方法。本发明提供的制备化合物3的方法，可以以化合物1为起始物料，与化合物2经过偶联反应，得到化合物3；反应路线如下：

其中，X为Cl,Br,I,OMs或OTs；R1为OH或NH₂；R2为H,Bn,Cbz或Boc。

一方面，本发明提供一种化合物3的制备方法，包括：化合物1在碱、催化剂及配体存在的条件下，与化合物2反应，得到化合物3，

其中，X为氯、溴、碘、OMs或OTs；R1为OH或NH₂；R2为氢、苄基、Cbz或Boc；

所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、DBU和吡啶中的至少一种。

在一些实施方式中，所述碱为碳酸钾或碳酸钠中的至少一种，有利于反应的进行。

在一些实施方式中，所述碱与化合物1的投料摩尔比为1:1.0-3:1.0；或者摩尔比为1:1.5-1:2.0；或者摩尔比为1:1.5；或者摩尔比为2.0。

所述催化剂为碘化亚铜、氧化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜中的至少一种。

在一些实施方式中，所述催化剂为碘化亚铜，有利于反应的进行。

在一些实施方式中，所述催化剂与化合物1的投料摩尔比为0.05:1-0.5:1；或者摩尔比为0.08:1-0.3:1；或者摩尔比为0.1。

所述配体为L-脯氨酸、D-脯氨酸、中的至少一种，其中，L1及L2中所述的R3、R4独立地为氢、苯基、苄基或碳原子数为1～7的烷基。