[发明专利]一种抗精神病药依匹哌唑电化学制备方法

说明书

本发明公开了一种抗精神病药依匹哌唑的电化学制备方法。具体是先制备关键中间体——1‑(苯并[b]噻吩‑4‑基)‑4‑(4‑(3‑硝基苯氧基)丁基)哌嗪，后者经电还原制备得到3‑[4‑[4‑(苯并[b]噻吩‑4‑基)哌嗪‑1‑基]丁氧基]苯胺；再经与肉桂酰氯酰化和分子内付克酰化反应制备依匹哌唑。

技术领域

本发明涉及一种抗精神病药依匹哌唑的电化学制备方法。具体是经1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪和3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺二种关键中间体的制备依匹哌唑的方法。

背景技术

依匹哌唑(1)，化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮：

依匹哌唑化合物专利：WO 2006112464A1，2006年4月12日申请。2015年7月10日在美国上市，商品名Rexulti；2015年7月，美国FDA批准依匹哌唑用于治疗精神分裂症，并作为抗抑郁的辅助用药[医药报导，2016，35(1):3-6]。

山下博思等[CN200680011923.0，2006.4.12申请]选择喹啉酮化合物2与1-溴-4-氯丁烷在碱性条件下醚化生成中间体4，4与5(或5的盐酸盐)发生取代反应生成依匹哌唑，总收率约55％。

在第一个O-烷基化中，溴取代的杂质4a被认为与4等效，因为它在随后的步骤中也被转化为依匹哌唑；但是不可避免地会形成二醚杂质7。Rahul Tyagi等[Org.ProcessRes.Dev,2018,22:1471-1480]也研究了烷基化，由喹啉酮2衍生的主要副产物还有化合物6和8。这导致后处理及纯化较为困难[依匹哌唑的合成研究进展.合成化学，2018，26(6):462-568；Org.Process Res.Dev,2019,23:852-857]。O-烷基化的副反应如下：

郑永勇等[依匹哌唑的制备方法:CN 201510880966.3，2015]同样选择2与1-溴-4-氯丁烷反应生成中间体4，再与哌嗪单盐酸盐进行单取代生成中间体9，最后与4-氯苯并噻吩在钯催化下发生偶联反应制得依匹哌唑，总收率73.3％，HPLC纯度99.83％。

徐奎等[一种依匹哌唑新的制备方法:CN 201610006862.4，2016]选择喹啉酮2与4-溴丁醇反应生成中间体10，再与甲磺酰氯生成带有易离去基团的化合物11，最后与中间体5缩合得依匹哌唑，总收率约66％，HPLC纯度99.7％。

由于喹啉酮2的成本较高，胡清文和罗绪等[7-(4-(4-(苯并[b]噻基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮:CN 201410714069.0,2014；一种依匹哌唑的制备方法:CN201510177350.X,2015]选择以化合物12与1,4-二溴丁烷反应生成中间体13，然后在碱促进下与中间体5缩合得中间体14，后者脱氢得依匹哌唑。

该路线降低了原料成本，减少了杂质的生成，但由于2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)毒性较大，后处理困难，对环境不友好，工业化应用受到限制。

Chen Weiming等[Org.Process Res.Dev,2019,23:852-857]研究了二氢喹啉酮12的O-烷基化，生成了4-氯丁氧基二氢喹啉酮15，后者经氧化为4-氯丁氧基喹啉酮4。由于改进了对所述杂质的控制，具有更大的商业潜力。