[发明专利]一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂及其制备方法，属于生物医用材料领域。本发明以室温为液态的硫醇封端的超支化聚合物和醛基封端的聚乙二醇直接混合制备粘合剂。与水凝胶粘合剂相比，该无溶剂粘合剂具有更高的机械性质；粘合剂含有大量的醛基基团，因此可以与组织表面形成共价键，具有很高的组织粘结力；两组分之间的醛基‑硫醇可逆加成反应交联形成了动态的聚合物网络，赋予粘合剂自修复、热塑性及可热拆卸的能力。粘合剂受热熔化成液体，冷却后重新凝固。这种性质使粘合剂可以作为热熔胶来使用。本发明制备的粘合剂使用方法简单、粘合效果好、低细胞毒性且具有自修复的性能，作为生物医用粘合剂具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂及其制备方法。

背景技术

生物医用粘合剂是一种有望于代替手术缝合线的生物医用材料。相比于传统的手术缝合线而言，生物医用粘合剂通过表面粘结的方式将撕裂的组织固定在一起，从而达到闭合伤口的目的。生物医用粘合剂使用方便，不会对受损部位造成二次伤害，避免疤痕组织的产生，且具有优越的美容效果。但目前国内外市面常用的生物医用氰基丙烯酸酯粘合剂具有细胞毒性，纤维蛋白胶及聚乙二醇类粘合剂粘合力差。故此，目前的生物医用粘合剂在临床上的使用范围十分有限。开发性能优异的生物医用粘合剂一直是研究人员的热点。

理想的生物医用粘合剂在使用前应该是液态的以方便注射给药，然后在适当的时间内固化，并且不会伤害周围的组织。为了满足这些要求，目前的生物医用粘合剂通常为聚合物的水溶液，然后通过双组分混合交联或者刺激触发的聚合物交联将组织粘合在一起。这种粘合剂的粘合力来源于两个方面：一是粘合剂与组织表面之间的界面相互作用(粘合力)；一是粘合剂基质的机械性质(凝聚力)。界面粘合力来自粘合剂与组织表面的蛋白的形成的链缠结，静电相互作用以及共价键等。NHS活性酯，醛，异氰酸酯，硫醇或邻苯二酚等活性基团能够与组织表面的-NH₂，-SH等基团形成化学键，从而产生高界面粘合力。近年来，开发具有额外功能(抗菌、载药、自修复等)的生物医用粘合剂成为的当前的研究趋势。特殊地，通过可逆的非共价键或动态共价键构成的动态交联网络赋予粘合剂自修复能力，形状适应能力，甚至按需解离的能力。但由于动态网络固有的不稳定性和高含水量，这种多功能的水凝胶粘合剂通常具有很弱的机械性质，因此导致低粘合强度。引入另一种稳定的互穿网络可以增强动态水凝胶的机械性质，但这会增加粘合剂使用的复杂性并导致粘合剂丧失功能性。如何采用一种简单有效的方法来开发具有高粘合性可自修复的热熔型粘合剂仍然是一个挑战。

发明内容

为了解决现有技术中存在的不足和缺陷，本发明提供一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂及其制备方法，在保证粘合力的前提下，通过可逆的非共价键或动态共价键构成的动态交联网络赋予粘合剂自修复能力以实现粘合剂的可剥离效果。

作为本发明的一个方面，本发明提供的一个技术方案是：一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：将三官能度硫醇类单体溶解在有机溶剂中，N₂鼓泡30min排除溶液中的空气，再加入二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体，反应液在N₂保护下40℃反应24h，反应结束后纯化反应液得到端硫醇的超支化聚合物，分子量为5～80kDa；采用低于5kDa或高于80kDa分子量的聚合物构建粘合剂不利于形成固态的粘合剂。

步骤2：将聚乙二醇、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶溶于N′N二甲基甲酰胺，然后将对醛基苯甲酸的N′N二甲基甲酰胺溶液逐滴滴加到上述溶液中，室温反应24h；反应结束后，减压蒸馏除去DMF；将产物用二氯甲烷溶解，并用饱和食盐水洗涤三次；收集二氯甲烷层，然后逐滴滴加到由乙醚和石油醚构成的沉淀剂中，静置弃除上层溶液，真空干燥得到橘黄色液体，即醛基功能化聚乙二醇，分子量为500～1000Da；

步骤3：将步骤1所得的超支化聚合物与步骤2所得醛基功能化聚乙二醇混合，搅拌5min后室温固化1小时后得到粘合剂；