[发明专利]氨噻肟酸乙酯的回收方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氨噻肟酸乙酯的回收方法。在酸性催化剂作用下，环合母液中分离出的反式氨噻肟酸乙酯粗品与丙醛反应，得到2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)乙醛酸乙酯中间体；2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)乙醛酸乙酯中间体再与甲氧胺盐酸盐反应，制得氨噻肟酸乙酯。本发明实现了将反式氨噻肟酸乙酯转换为顺式氨噻肟酸乙酯，大幅提高了工艺的原子利用率，同时回收的产品质量满足下游使用标准；减少了环合母液中有机杂质的含量，避免了大量粘稠工业固废的产生，降低了环保处理难度，符合当今绿色化学的发展方向。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氨噻肟酸乙酯的回收方法。

背景技术

氨噻肟酸乙酯是一种重要的医药中间体，主要用于合成头孢噻肟钠、头孢三嗪、头孢塔齐定、头孢曲松等的侧链。目前关于氨噻肟酸乙酯合成方法的报道较多，主要是以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过肟化、甲基化、卤化等工序得到4-氯/溴-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯；在醇水溶剂中，4-氯/溴-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯和硫脲环合得到氨噻肟酸乙酯，其反应流程如下所示：

由于第一步肟化反应是在酸性环境下进行，其产物2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯会发生构型翻转生成反式2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯，经过甲基化、卤化、环合等工序最终生成反式氨噻肟酸乙酯。

反式氨噻肟酸乙酯呈粘稠油状且难以处理，只能随环合母液进入废水、废渣集中焚烧，一方面造成了较高的环保压力，不符合当今绿色化学的趋势；另一方面影响产品收率，原子经济性低。目前，关于反式氨噻肟酸乙酯的回收以及处理方案鲜有报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氨噻肟酸乙酯的回收方法，通过将环合母液中的反式氨噻肟酸乙酯富集、提纯，再转化为氨噻肟酸乙酯产品，既避免了大量有机废渣的产生，又提高了产品收率。

本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：

本发明所述的氨噻肟酸乙酯的回收方法：在酸性催化剂作用下，环合母液中分离出的反式氨噻肟酸乙酯粗品与丙醛反应，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸乙酯中间体；2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸乙酯中间体再与甲氧胺盐酸盐反应，制得氨噻肟酸乙酯。

反式氨噻肟酸乙酯粗品与酸性催化剂、丙醛的质量比为1:0.3-0.4:0.2-0.25；所述酸性催化剂为对甲苯磺酸。

反式氨噻肟酸乙酯粗品与甲氧胺盐酸盐的质量比为1:0.25-0.35。

本发明所述的氨噻肟酸乙酯的回收方法，包括以下步骤：

(1)将环合母液蒸馏，残液用有机溶剂萃取，分层后有机相旋干，得到反式氨噻肟酸乙酯粗品；

(2)将反式氨噻肟酸乙酯粗品加入至乙醇水溶液中，加入酸性催化剂、丙醛，升温回流反应，得到含2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸乙酯中间体的乙醇溶液；

(3)将含2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸乙酯中间体的乙醇溶液调节pH值，加入甲氧胺盐酸盐，保温反应，降温、抽滤，滤饼烘干得到氨噻肟酸乙酯。

其中：

步骤(1)中环合母液与有机溶剂的质量比为1:0.3-0.4；所述有机溶剂为二氯甲烷、正己烷或乙酸乙酯中的一种或多种。

步骤(2)中反式氨噻肟酸乙酯粗品与乙醇水溶液的质量比为1:3-3.5，其中乙醇水溶液为95wt.％的乙醇水溶液。

步骤(2)中反应时间为3-5h。

步骤(3)中采用10-12wt.％的氢氧化钠水溶液调节pH值为3.5-4。