[发明专利]5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成方法

权利要求书

1.5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）N-三氟乙酰基-2-三氟甲基苯乙胺的合成

以邻三氟甲基苯乙胺与三氟乙酸酐为原料发生脱水缩合反应，合成N-三氟乙酰基-2-三氟甲基苯乙胺；

（2）2，2，2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成

以步骤（1）合成的N-三氟乙酰基-2-三氟甲基苯乙胺和多聚甲醛为原料发生关环反应，合成2，2，2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；

（3）5-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成

将步骤（2）合成的2，2，2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮加入乙醇溶液中，再加入碳酸钾水溶液加热回流，发生酰胺的水解反应，合成5-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氢异喹啉；

（4）5-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉的合成

以化合物5-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氢异喹啉与N-溴代丁二酰亚胺为原料发生溴代反应，然后再在30%氢氧化钠水溶液中发生脱溴烯化反应，合成5-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉；

（5）5-三氟甲基异喹啉的合成

以化合物5-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉为原料、二氧化锰为反应试剂发生氧化脱氢芳构化，合成5-三氟甲基异喹啉；

（6）8-溴-5-三氟甲基异喹啉的合成

以化合物5-三氟甲基异喹啉为原料，N-溴代丁二酰亚胺为反应试剂，浓硫酸为反应溶剂，于8位发生选择性溴代反应，合成8-溴-5-三氟甲基异喹啉；

（7）5-三氟甲基异喹啉-8-羧酸甲酯的合成

以化合物8-溴-5-三氟甲基异喹啉为原料，N，N-二甲基甲酰胺和甲醇为溶剂发生插羰基反应，合成5-三氟甲基异喹啉-8-羧酸甲酯；

（8）5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成

5-三氟甲基异喹啉-8-羧酸甲酯发生水解反应，合成5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的具体合成步骤如下：

在三口瓶中加入DCM、邻三氟甲基苯乙胺和TEA，将混合液缓慢冷却到5℃，缓慢滴加TFAA，控制温度在10℃以下，滴加完毕，混合液缓慢升温至常温并搅拌反应；待反应结束后，加入10%盐酸溶液搅拌均匀，分离混合液，有机相再加入饱和碳酸钠水溶液洗涤，浓缩，烘干，即制得N-三氟乙酰基-2-三氟甲基苯乙胺。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体合成步骤如下：

在三口瓶中分别加入乙酸和浓硫酸，待反应液温度降至15℃以下，加入化合物N-三氟乙酰基-2-三氟甲基苯乙胺和多聚甲醛，混合液常温搅拌反应；待反应结束后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤；分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，即制得2，2，2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的具体合成步骤如下：

在三口瓶中分别加入乙醇、化合物2，2，2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮和碳酸钾水溶液，混合液加热至回流搅拌反应；待反应结束后，将乙醇旋转蒸发移去，水相用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，烘干，即制得5-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氢异喹啉。