[发明专利]5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑三氟甲基异喹啉‑8‑甲酸的合成方法，该方法以4‑三氟甲基苯乙胺为原料与TFAA经过氨基保护、关环、水解、溴代、脱溴插烯、脱氢芳构化得到5‑三氟甲基异喹啉，和NBS进行8位溴代制得8‑溴‑5‑三氟甲基异喹啉，通过插羰与水解得到5‑三氟甲基异喹啉‑8‑甲酸。本发明所述合成路线简单，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成方法。

背景技术

5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸是关揵的医药中间体，位于8位的羧基良好的修饰基团，在前药设计中有广泛应用。通过制成酯化前药增强原药的脂溶性，提高口服吸收效果，增加血药浓度。而三氟甲基作为含氟取代基团的一种在改善药效结构方面也具有很多优良特性。因此5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸常用作修饰基团来改善药物候选分子的活性。其中Garcia Collazo 等人开发了一种杂芳基氨基异喹啉结构。主要作用是与变异的β-半乳糖苷酶蛋白结合，形成稳定的蛋白质-伴侣复合物，从而能够稳定存在于中性pH中，并且安全的进入溶酶体被降解（WO2016120808 Al. 2016）。其中5-三氟甲基异喹啉的引入有效增强与β-半乳糖苷酶蛋白的结合力。Steinig A G 等人合成了一种新型异喹啉吡唑氨基吡啶衍生物抑制酪氨酸激酶。用于预防和治疗多种疾病和病症，例如癌症等。这种新型化合物也可以治疗和预防与mesenchymal-epithelial transition（MET） 相关的疾病。三氟甲基在异喹啉5位引入也可有效改善抑制活性。（US8178668B2）正因为5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸作为优良的医药中间体，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。合成5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸，以此作为修饰基团去改善原有先导化合物的性质，从而得到高效的药物候选分子的研发工作也正在有序的展开。因此开发一条5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的简单高效的合成方法，显得尤为重要。

现阶段还未有关于5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成路线，只有合成5-三氟甲基异喹啉的合成路线，其方法是2-三氟甲基肉桂酸与叠氮二苯基膦酸酯通过关环反应反应生成1-氯-5-三氟甲基异喹啉，但缺乏之后的合成步骤，因此后续的合成方法还需要拓展延伸。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成方法，填补市场上5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成空白。该合成方法避免了合成路线试剂难得、后处理麻烦、不易于放大且成本太高等缺点。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成方法，包括以下步骤：

（1）2,2,2-三氟-N-（2-三氟甲基）苯乙酰胺的合成

以4-三氟甲基苯乙胺与三氟乙酸酐为原料发生脱水缩合反应，合成2,2,2-三氟-N-（2-三氟甲基）苯乙酰胺；

（2）2,2,2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成

以步骤（1）合成的2,2,2-三氟-N-（2-三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛为原料发生关环反应，合成2,2,2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；

（3）5-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉的合成

将步骤（2）合成的2,2,2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮加入乙醇溶液中，再加入碳酸钾水溶液加热回流，发生酰胺的水解反应，合成5-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉；

（4）5-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉的合成