[发明专利]一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体及其制备方法和用途。该晶体基本上无引湿性，且具有较小的晶体粒度、较大的药物比表面积，可提高药物的溶出速率，有利于药物的吸收，提高生物利用度。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体，还涉及该晶体的制备方法，以及含有这种晶体的药物组合物和用途。

背景技术

式I所示化合物(分子式为C₂₈H₃₂ClO₅P，分子量为514.98，CAS登记号为852948-13-1)是一种环状膦酸酯化合物。作为一种新型口服甲状腺激素β受体激动剂(THR-betaagonist)，其通过选择性激活THR-β，调控下游CYP7A和SREBP-1c等的基因表达，有效促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，降低低密度脂蛋白、甘油三酯水平，进而降低脂肪毒性并改善肝功能，减少肝脏脂肪，是一款高效低毒的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)的候选药物。

然而，将该化合物的无定形形态用于制药生产存在着稳定性差、吸湿性强等问题。目前公开的该化合物晶体的制备方法也存在重现性不好的问题，并且很多制备方法在制备过程中还需要加入晶种，使制备步骤变得十分繁琐。所以，需要开发性能更佳的式I所示化合物的晶体以及重现性更好、步骤更简便的式I所示化合物的晶体的制备方法。

发明内容

为此，本发明的目的是提供一种式I所示化合物的晶体，其基本上无引湿性，且具有较小的晶体粒度和较大的药物比表面积，可提高药物的溶出速率，有利于药物的吸收，提高生物利用度。本发明所提供的式I所示化合物的晶体在本发明中可简称为式I化合物晶型I。

本发明提供的式I化合物晶型I具有以下特征：其使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(PXRD，Powder X-ray Diffraction)图谱在12.124±1、15.483±1、16.38±1、16.666±1、19.089±1、20.415±1和20.821±1处具有衍射峰。

优选地，本发明提供的式I化合物晶型I具有以下特征：其使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在7.951±1、12.124±1、13.555±1、15.483±1、16.017±1、16.38±1、16.666±1、19.089±1、20.415±1、20.821±1、21.764±1、22.34±1、22.628±1、24.055±1和26.426±1处具有衍射峰。

具体地，本发明提供的式I化合物晶型I的使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有如表1所示的d间距

表1式I化合物晶型I的粉末X-射线衍射图谱特征峰d间距

更优选地，本发明提供的式I化合物晶型I具有以下特征：其使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

本发明提供的式I化合物晶型I的差示扫描量热分析(DSC，differentialscanning calorimetry)曲线在111.92℃处具有一吸热峰。

本发明提供的式I化合物晶型I的制备方法可以包括以下步骤：

(1)将无定形的式I所示化合物溶于第一溶剂，析出式I所示化合物的溶剂化物；

(2)将步骤(1)所得的溶剂化物溶于第二溶剂，通过打浆和/或析晶得到晶体。

供选择地，本发明提供的式I化合物晶型I的制备方法也可以包括以下步骤：