[发明专利]一种连续流制备青霉素亚砜酯的方法

说明书

本发明属于化学化工技术领域，具体为一种连续流制备青霉素亚砜酯的方法，双氧水与催化剂溶液混合配制成氧化剂，氧化剂与青霉素G钾酯化物进行连续流氧化反应，氧化反应液用亚硫酸氢钠水溶液进行连续流淬灭反应后经过后处理得到青霉素亚砜酯(GESO)。所述催化剂为杂多酸类催化剂和相转移催化剂，本发明方法，操作简单，提高了该反应单元安全性，具有可持续性，较传统间歇反应方式单位面积产能高，环境友好等优点，使用本发明的制备方法转化率达到100％，选择性达到99％，分离收率达到96％，含量大于99.5％，单一杂质含量指标均达到原研工艺标准。

技术领域：

本发明属于化学化工技术领域。具体为一种连续流制备青霉素亚砜酯的方法。

技术背景：

头孢菌素类抗生素是广泛使用的一种抗生素。青霉素亚砜酯(GESO)作为合成头孢菌素类抗生素药物的重要中间体，具有广泛的应用价值和广阔的市场前景。1963年，美国礼来公司利用青霉素合成头孢菌素类药物，以青霉素G钾为起始原料经过酯化和过氧乙酸氧化合成青霉素亚砜酯。上世纪八十年代，日本的盐野义公司设计出例外一条合成头孢菌素的路线，其合成青霉素亚砜酯与礼来公司路线相同。2011年，KUMAR Rajiv等人发明了以双氧水为氧化剂，钨酸钠为催化剂合成青霉素亚砜酯的方法。

双氧水作为一种经典氧化剂，广泛应用于硫醚氧化成亚砜和砜，醇氧化成醛酮以及烯烃环氧化和双羟化等氧化反应。双氧水氧化硫醚成亚砜的反应存在选择性不高的问题，为了提高选择性，除了需要控制双氧水加入量更重要的是选择合适的催化剂。近年来，杂多酸类催化剂被广泛应用于双氧水氧化硫醚反应并且有着较为理想的选择性和转化率。其金属杂原子(如钨；钒；钼；钛等金属)作为过酸形成剂参与催化(Materials ScienceEngineering C,110(2020)110577)。

本发明以双氧水为氧化剂利用连续流方法制备青霉素亚砜酯(GESO)，该方案目前无文献报道，并且经过对催化剂以及相转移催化剂的使用条件的优化极大提高了该反应的选择性，使过渡氧化产物砜量小于1％，以高转化率，高选择性，高纯度，温和条件下制备青霉素亚砜酯(GESO)。

发明内容：

本发明提供了一种连续流制备青霉素亚砜酯的方法，操作简单，具有可持续性，原料转化率达到100％，产物选择性达到99％，分离收率达到96％，含量大于99.5％。

为了实现上述目的，本发明技术方案如下：

一种连续流制备青霉素亚砜酯的方法，将氧化剂与青霉素G钾酯化物连续流氧化反应，反应后氧化反应液经亚硫酸氢钠水溶液连续流淬灭反应，而后经过后处理得到青霉素亚砜酯；其中，氧化剂为双氧水与催化剂溶液的混合液；

所述催化剂为Keggin型杂多酸催化剂和相转移催化剂。

所述催化剂溶液由Keggin型杂多酸催化剂、相转移催化剂和水组成，其中，Keggin型杂多酸催化剂质量占催化剂水溶液质量的0.1-10％，相转移催化剂质量占催化剂水溶液质量的0.5-10％；

所述双氧水与催化剂溶液的质量比为2-15：1。

所述催化剂Keggin型杂多酸H_nAM₁₂O₄₀·xH₂O催化剂为磷钼酸H₃[PMo₁₂O₄₀]、磷钨酸H₃[PW₁₂O₄₀]、硅钨酸H₄[SiW₁₂O₄₀]或硅钼酸H₄[SiMo₁₂O₄₀]。