[发明专利]FXR小分子激动剂及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种强效FXR小分子激动剂及其制备方法和用途，结构如式I所示。式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的化合物具有FXR激动活性高、合成简单、原料易得等优点，能够用于制备用于治疗FXR相关疾病的药物。

技术领域

本发明涉及医药领域，涉及一类作为FXR激动剂的化合物及其制备和用途。具体而言，涉及一类可作为FXR激动剂的非甾体化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药、或其药学上可接受的盐，其制备方法以及其在制备治疗FXR相关疾病药物中的应用。

背景技术

核受体广泛存在生物体内，是一类依靠特异性配体激活的核转录调节因子，代谢性核受体是核受体中的一类，在体内调控者物质代谢、细胞增殖、凋亡等。法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族的一员，最早于1995年由Foman等首次发现，因其转录活性可被法尼酯增强而命名。

FXR结构包含氨基端非配体依赖性的转录活化域(AF1)，DNA结合域(DBD)，铰链区，配体结合域(LBD)以及碳端配体依赖的转录活化域(AF2)，是典型的核受体结构。FXR在体内由胆汁酸激活，参与生命体中胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢等过程。FXR调控胆汁酸代谢和转运机制主要通过调控胆汁酸合成限速酶胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)的转录完成，尽管FXR不能直接作用于CYP7A1启动子上，但是可诱导小分子异源二聚体伴侣(small heterodimer partner，SHP)的表达并结合HNF-4α(hepatocyte nuclearfactor 4α，)以及LRH-1(liver receptor homolog)来下调CYP7A1的转录。脂代谢过程中，肝脏中FXR通过直接或间接调控PPARα，VLDL受体(very low density lipoproteinreceptor，VLDLR)、前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(proprotein convertase subtilisinkexin type 9，PCSK9)、肝脏清道夫受体(scavenger receptor group B type 1，SRB1)、磷脂转运蛋白(phosphor lipid transfer protein，PLTP)、肝脏X受体(liver X receptor，LXR)、固醇调节元件结合蛋白-1C(sterol regulatory element-binding protein-1C，SREBP-1C)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase，FAS)、活化脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase，LPL)等，调控脂质代谢和转运而达到降低血浆游离脂肪酸以及甘油三酯。在糖代谢过程中，FXR的激活能够促进肝脏糖原的合成以及增加胰岛素的敏感性及胰岛素分泌来控制体内血糖水平。由于FXR在胆汁酸代谢、脂代谢和糖代谢等过程中都起着重要的作用，FXR配体小分子化合物有望成为治疗高甘油三酯血症、2型糖尿病、代谢综合征以及NAFLD等代谢相关疾病治疗的新药。

发明内容

本发明的目的在于提供一种FXR小分子激动剂及其制备方法和用途。

本发明的第一方面，提供一种通式I所示的化合物，或其互变异构体、溶剂合物、前药或其药学上可接受的盐，

其中，R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵各自独立地为氢、卤素、卤代C_1-6烷基、卤代C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C_1-6烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷氧基、氰基或硝基；