[发明专利]一种增强肿瘤对药物敏感性的方法

说明书

本发明公开了一种增强肿瘤对药物敏感性的方法，包括如下步骤：通过下调尿激酶原受体uPAR的表达，增强人肿瘤细胞对药物的敏感性。通过RNA干扰、反义核酸抑制尿激酶原受体uPAR的表达，实现增强肿瘤细胞对药物的敏感性。本发明通过uPAR调控铁死亡来增强肿瘤细胞对药物治疗的敏感性。通过uPAR调控铁死亡来增强肿瘤细胞对药物治疗的敏感性，将调控肿瘤细胞外基质的uPAR与铁死亡连锁在一起。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种增强肿瘤对药物敏感性的方法。

背景技术

uPAR是一个多功能分子，其最初被发现在细胞外基质降解中发挥关键作用，近些年的研究表明uPAR与细胞增殖、迁移、凋亡等表型密切相关(Wang Y，Medicinal researchreviews.2001；21(2):146-70.)。研究指出uPAR可以通过与跨膜整合素相互作用来调控胞质信号通路，从而参与细胞增殖、基因表达调控、迁移等的生化作用机制。生理条件下，正常组织uPAR表达量低，但在炎症反应或创伤愈合等病理过程中，uPAR水平上调。uPAR在肿瘤细胞中表达水平较高。uPAR可在肿瘤细胞及肿瘤微环境细胞中表达。uPAR及其配体uPA的表达水平在肿瘤进展过程中常呈动态变化，这通常与肿瘤、血管组织或肿瘤组织良性组织的边界有关。间质中表达的uPAR可以促进肿瘤的蛋白水解，也可以促进肿瘤进一步恶化。体液中游离可溶性的uPAR(suPAR)现在研究被认为是癌症不良预后的一个重要标志物，此外，切割形式的uPAR有化学趋化活性，意味着更高的uPA活化水平，也更能作为癌症标志物(RaschMG等，Frontiers in bioscience:a journal and virtual library.2008；13:6752-62.)。移植瘤实验发现，用完整的suPAR蛋白处理细胞，可以封闭掉膜上uPAR与integrin的相互作用，从而减少细胞表面纤溶酶原的激活和抑制肿瘤细胞生长(Kruger A等，Cancer genetherapy.2000；7(2):292-9.)。

癌症已经成为全球人口死亡的主要原因之一。而在众多的癌症治疗策略中，化疗在临床一线癌症治疗里一直占据着重要的地位。化疗，也即是药物治疗，利用药物去抑制或杀死肿瘤细胞，从而减轻症状或者延长晚期癌症患者的寿命。相比于手术或放疗，它是一种窗口广泛、全身性的治疗方法，对各种实体肿瘤、原发肿瘤、转移肿瘤均具有一定的治疗作用。然而大量的事实表明这些药物制剂在临床治疗的后期往往呈现较低的治疗效果甚至无效，探究原因主要是由于肿瘤多药耐药性(MDR)的发生(Saha R N等，Molecular membranebiology,2010,27(7):215–231)。肿瘤多药耐药一般也称为交叉耐药，即癌细胞对长期使用的药物产生抗性的同时，对其他抗癌药物(化学结构、作用机制存在差异)也会产生对抗性。通常，亲脂性药物极易诱使恶性癌细胞产生多药耐药性，如阿霉素、长春碱类、紫杉醇等。此外，对一些亲水性药物，如顺铂、五氟尿嘧啶，肿瘤细胞也会发展不同的药物抗性机制，从而介导细胞耐药(Martin H L等,Breast cancer:targets and therapy,2014,6:1–10；Shukla S等，Current drug targets,2011,12(5):621–630.)。因此，如何有效地克服肿瘤MDR，提高肿瘤细胞对药物的敏感程度，成为当前研究者急需解决的问题。

因此，要提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，以实现肿瘤患者对化疗的响应程度，提高化疗治疗有效性，延长肿瘤患者的生存寿命，这是本发明要解决的问题。

目前，缺乏有效的增强肿瘤对药物敏感性的方法。

发明内容

本发明的主要目的是通过下调尿激酶原受体uPAR的表达，调节铁死亡信号途径，增强人肿瘤细胞对抗癌药物索拉非尼、爱拉斯汀的敏感性，进而为抗肿瘤药物的研发及联合应用提供了一种增强肿瘤对药物敏感性的方法。