[发明专利]一种孟鲁司特钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种孟鲁司特钠的制备方法，该方法采用孟鲁司特酸的低沸点有机胺盐，醇作溶剂，氢氧化钠的醇溶液做碱进行反应，反应完毕，减压浓缩，加水溶解到规定的浓度，按照相应的冻干程序冻干，制备得到符合要求的孟鲁司特钠成品。其提供的孟鲁司特钠制备方法有流程简单、环保，减少了大量有机溶剂的使用，符合绿色化学的特点等优势。

技术领域

本发明涉及一种孟鲁司特钠的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

孟鲁司特是由美国Merck公司开发的抗哮喘药，于1998年2月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为“Singulair”，上市剂型有薄膜衣片、咀嚼片及颗粒，规格分别为10mg、5mg、4mg。随后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、德国、法国及我国等71个国家上市。

孟鲁司特钠，化学名：1-[[[(R)-3-[(E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]-α-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯乙基]苄基]硫基]甲基]环丙乙酸钠盐；其结构式为：

现有技术中关于孟鲁司特钠合成，多以溶媒结晶的方式制备得到，如专利CN1420113A公开的孟鲁司特钠的制备方法中，使用大量的甲苯和正庚烷结晶，真空干燥得到白色固体粉末。溶媒结晶的过程中正庚烷和甲苯的溶残不易达到相应的质量标准，需要长时间干燥(对比文件1干燥48小时)，才能符合要求。

真空冷冻干燥技术是将湿物料或溶液在较低的温度下冻结成固态，然后在真空下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水的干燥技术。冷冻干燥具有低温隔氧使物料性能比较稳定，产品疏松(不存在表面硬化)等优势，具有良好的应用前景。US5565473中简单提及以孟鲁司特酸成盐冻干的方式制备得到孟鲁司特钠，所述化合物经柱层析以油的形式获得，然后将其溶解在水中并冷冻干燥，该方法使用到柱层析不适宜于工业化生产。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种孟鲁司特钠的制备方法，该方法采用孟鲁司特酸的低沸点有机胺盐，醇作溶剂，氢氧化钠的醇溶液做碱进行反应，反应完毕，减压浓缩，加水溶解到规定的浓度，按照相应的冻干程序冻干，制备得到符合要求的孟鲁司特钠成品。其提供的孟鲁司特钠制备方法有流程简单、环保，减少了大量有机溶剂的使用，符合绿色化学的特点等优势。

本发明的技术方案是：一种孟鲁司特钠的制备方法，其特征是，

1)制备孟鲁司特酸的低沸点有机胺盐

氮气保护下，将孟鲁司特酸溶于甲苯和甲醇的混合溶剂中；控温20～30℃，加入低沸点有机胺进行反应，反应完毕后析晶；过滤，淋洗，干燥，得到孟鲁司特酸的低沸点有机胺盐；

2)制备孟鲁司特钠

氮气保护下，将孟鲁司特酸的低沸点有机胺盐加入醇类溶剂中，控温5～15℃，滴加氢氧化钠的醇溶液，滴加完毕，继续搅拌反应，减压浓缩；

3)冻干

浓缩液加入纯化水溶解，灌装入冻干盘中，采用冻干工艺冻干。

所述冻干工艺具体为：

①制冷阶段：

第一阶段：冻干机隔板温度降温至-5℃，用时0.5～1.5min，持续0.5～1.5min；

第二阶段：降温至-15℃，用时8～12min，持续0.5～1.5min；

第三阶段：降温至-20℃，用时40～60min，持续0.5～1.5min；

第四阶段：降温至-40℃，用时0.5～1.5min，持续10～20min；

②干燥阶段：