[发明专利]一类天然源的新化学类型硫氧还蛋白还原酶抑制剂及应用在审
申请号: | 202011064055.0 | 申请日: | 2020-09-30 |
公开(公告)号: | CN112142665A | 公开(公告)日: | 2020-12-29 |
发明(设计)人: | 张军民;房建国 | 申请(专利权)人: | 兰州大学 |
主分类号: | C07D221/12 | 分类号: | C07D221/12;C07D221/18;C07D471/04;C07D491/056;A61P35/00;A61P31/04;A61P35/02 |
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地址: | 730000 甘肃省兰*** | 国省代码: | 甘肃;62 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一类 天然 化学 类型 硫氧还蛋白 还原酶 抑制剂 应用 | ||
一类天然源的新化学类型硫氧还蛋白还原酶(TrxR)抑制剂及在疾病治疗(尤其是抗肿瘤和抗菌)中的用途。属于医药领域。本发明提供了一类天然源的新化学类型的TrxR抑制剂,这类TrxR抑制剂与目前已经报道的TrxR抑制剂在结构母核和作用位点上有所不同。这类新化学类型的TrxR抑制剂可以被癌细胞或者细菌中过表达的TrxR蛋白选择性地识别,选择性地杀死肿瘤细胞或者感染的细菌,或者产生其他以TrxR为靶点的新药理学作用,而对正常细胞影响比较小,达到新化学类型的TrxR抑制剂靶向治疗的效果。
技术领域
本发明涉及一类天然源的新化学类型硫氧还蛋白还原酶抑制剂及在疾病治疗(尤其是抗肿瘤和抗菌)中的用途。属于医药领域。
背景技术
结构复杂的天然源药物分子在疾病治疗和药物靶点功能探究中发挥着重要作用。因此,发现、确证并阐明天然源分子的新靶点和新作用机制对其成药至关重要;反之,天然分子的发现也为靶点的新生物功能研究提供了丰富的探针资源。二者互惠互利,对我国医药事业的发展具有重要意义。
癌症是当今社会危害人类健康和生命的重大疾病之一。癌症的治疗不仅是医学的一大挑战,而且也导致了严重的社会与经济问题。近年来,利用癌细胞与正常细胞不同的生化特征实现恶性肿瘤的化学药物治疗备受学者关注。比如利用癌细胞与正常细胞之间抗氧化酶硫氧还蛋白还原酶(TrxR)的表达差异(Trends Pharmacol Sci.,2017,38(9):794-808),发展特异性地靶向TrxR的天然源小分子已经是靶向抗癌药物研究的热点之一。
现代抗菌化学疗法始于20世纪30年代,在接下来的四十年中,几乎发现了目前使用的所有的抗菌药物的类型。然而,对这些药物的细菌耐药性是目前国际公认的永久性和严重性的问题(Nat Rev Microbiol,2010,8(7):501-510)。因此,发现具有新颖作用方式的药物对于应对耐药性产生的威胁至关重要。基于目前许多抗菌药物的耐药与机体的氧化还原系统有关(J Med Chem,2017,60(8):3221-3240),靶向机体氧化还原系统发展新作用类型且避免化疗耐药的新抗菌药物至关重要。
作为机体氧化还原系统的关键调控蛋白之一,TrxR是一种同源二聚体的含硒蛋白,属于吡啶核苷酸-二硫键氧化还原酶的黄素蛋白家族,它的结构包含FAD辅基、NADPH结合位点、以及二硫醇/二硫键基序的氧化还原活性位点。哺乳动物TrxR是较大的蛋白质(每个亚基约55kDa),且具有与谷胱甘肽还原酶(GR)类似的结构和催化机制。哺乳动物TrxR和GR之间最显著的区别是,哺乳动物TrxR在其碳末端带有一个额外的延伸序列(~16个氨基酸),其中包含一个独特但必不可少的硒半胱氨酸(Sec)残基(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1996,93:1006-1011;Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000,97:5854-5859)。半胱氨酸通过硒醇硫醇/硒烯硫醚交换反应形成另一个氧化还原活性位点。人类中至少存在三种哺乳动物的TrxR亚型-细胞质和细胞核中的TrxR1,线粒体中的TrxR2和睾丸组织特异的TrxR3(也称为硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶)。尽管细胞定位不同,但TrxR1和TrxR2具有相似的结构和催化机理。
基于Hanahan和Weinberg对癌症特征的描述(Cell,2001,144:646-674),对于肿瘤的发展,细胞至少必须进行一些必要的改变,例如维持增殖信号,逃避生长抑制剂,抵抗细胞死亡,使复制永生,诱导血管生成,激活侵袭和转移,能量代谢的重新编程以及逃避免疫破坏(Cell,2001,144:646-674)。越来越多的例子表明,氧化还原信号实际上参与了癌症的所有上述特征(Antioxid.Redox Signal.,2016,25:300-325)。由于TrxR和硫氧还蛋白(Trx)系统是细胞氧化还原调节网络的核心参与者之一,因此大量研究和临床观察表明TrxR/Trx系统与癌症发展密切相关(Curr.Opin.Pharmacol.,2007,7:392-397;Semin.Cancer Biol.,2006,16:420-426;Trends Pharmacol Sci.,2017,38(9):794-808)。
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