[发明专利]一种新的醋酸艾司利卡西平制备方法

说明书

本发明提供一种工艺稳定，生产成本低廉的醋酸艾司利卡西平制备方法，其特征在于，在所述步骤1中加入碳酸钾或碳酸钠的任一种或其组合；本发明反应步骤1使用固体碱性试剂碳酸钾或碳酸钠控制反应体系的碱性环境，使得反应顺利进行并且易于除去(过滤即可，无需浓缩步骤)，反应完成后无需对反应溶剂多次洗涤，大大简化了工艺流程及操作时间；并且，通过优化反应条件，简化了工艺流程，在能够获得低成本、高品质醋酸艾司利卡西平原料药的同时，最大程度地减少了三废的产生，降低了对环境的污染，符合绿色环保的可持续发展方向。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新的醋酸艾司利卡西平制备方法。

背景技术

醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine)是抗癫痫药物卡马西平的衍生物，后发现具有治疗作用而被开发成药物，用于成人有或无继发性的癫痫部分性发作的辅助治疗。

醋酸艾司利卡西平的常用合成路线是以奥卡西平为起始物料，经还原、拆分、乙酰化得到醋酸艾司利卡西平，然而，拆分过程中＞50％的奥卡西平经拆分留在溶液中，造成物料损失。

刘磊等(中国药物化学杂志，2016,26(1)129,20160201)开发了一种新的合成工艺，合成路线如下：

该方法降低了物料损失，使得生产成本大大降低，然而在步骤3制备(10S)-10-乙酰基亚氨基芪中间体的后处理过程中，产生大量的醋酸三乙胺盐，需要进行六次洗涤，操作复杂；并且，在进一步制备醋酸艾司利卡西平过程中，残留的醋酸三乙胺和氯磺酸异氰酸酯之间反应产生大量黄绿色固体，使得制得的醋酸艾司利卡西平产率不稳定，有时候甚至无法获得产物。

因此，有必要开发一种适合工业化生产，生产成本低廉且稳定的醋酸艾司利卡西平制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺稳定，生产成本低廉的醋酸艾司利卡西平制备方法(1)，其特征在于，在所述步骤1中加入碳酸钾或碳酸钠的任一种或其组合；

本发明优选技术方案中，所述步骤1和2反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、DMF、氯仿的任一种或其组合；优选地，所述步骤1和2反应溶剂相同。

本发明优选技术方案中，所述步骤1反应温度为25℃-100℃，优选为35℃-50℃。

本发明优选技术方案中，所述S-01((10S)-10-羟基亚氨基芪):乙酸酐:碳酸钾或碳酸钠的摩尔比为1:1-100:0.1-10，优选为1:1-10:0.5-3，更优选为1:1.1-1.3:1.1-1.3。

本发明优选技术方案中，所述步骤1反应完毕后，降温至30℃以下，过滤除去固体物，有机相依次用无机弱碱、水洗涤，干燥剂干燥后进行步骤2反应。

本发明优选技术方案中，所述降温温度为10℃-30℃，优选为室温。

本发明优选技术方案中，所述无机弱碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述干燥剂选自硫酸镁、硫酸钠的任一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述步骤2反应温度为≤5℃，优选为-5℃-5℃。

本发明优选技术方案中，所述S-02((10S)-10-乙酰基亚氨基芪):氯磺酸异氰酸酯的摩尔比为1:1-1:10，优选为1:1-1:3，更优选为1:1.1。

本发明优选技术方案中，所述步骤2反应完毕后，加入水，升温至10℃以上，搅拌，静置，分液，水相用反应溶剂萃取，合并有机相后洗涤，浓缩即得醋酸艾司利卡西平。

本发明优选技术方案中，所述步骤2的升温温度为10℃-30℃，优选为室温。