[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的制备方法

权利要求书

1.一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

(1)将6-氯-3-甲基尿嘧啶和邻氰基溴苄加入至非质子性溶剂中，加入碱后加热反应，冷却加纯化水洗净后，醇洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；

(2)2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、碱以及(R)-3-Boc-氨基哌啶加入到非质子性溶剂中，加热反应，冷却后水洗，醚类溶剂打浆，抽滤，干燥后得到(R)-(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；

(3)将(R)-(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入到卤代烷烃类溶剂中，并滴加盐酸乙醇溶液，反应结束后萃取得到阿格列汀；

(4)将阿格列汀与苯甲酸加入至醇类溶剂中，加热反应即得苯甲酸阿格列汀。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂为芳香烃溶剂或醇溶剂。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、DIPEA中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的邻氰基溴苄与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为1.1-1.4；反应温度为50-60℃，反应时间为0.5-2h，醇洗采用的醇为乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的(R)-3-Boc-氨基哌啶与2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的摩尔比为1.0-1.25，反应温度为70-80℃，反应时间为4-8h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所选的醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的盐酸乙醇与(R)-(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1.5-2.0，所述卤代烷烃类溶剂为氯仿或二氯甲烷，反应时间为8-12h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的苯甲酸与阿格列汀的摩尔比为1.1-1.3，反应温度为40-50℃，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇中的一种或几种。