[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法。本发明主要的起始物料为6‑氯‑3‑甲基脲嘧啶、邻氰基溴苄、(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶、苯甲酸。本发明各项指标均符合规定，同时避免了反应过程中使用氢化钠、剧毒品碘甲烷等危险试剂，且操作过程要求不苛刻，无需无水无氧条件；反应中也避免了使用高沸点的混合溶剂，且溶剂易回收利用；所选起始物料市面有售且易获得，方便放大生产；合成路线中的起始物料或中间体稳定性好，便于存储控制；反应过程中避免了基因毒性杂质；合成过程对环境友好。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种苯甲酸阿格列汀的制备方法。

背景技术

糖尿病是以血糖升高为特征的一种慢性疾病，随着疾病的自然进展，患者会并发肾病、神经性疾病、心血管疾病以及视网膜疾病，影响患者生活质量，增加致残和致死的发生率。糖尿病是全球性疾病，目前全球患者已达2.85亿，我国糖尿病患者也已经9300万，占全球糖尿病总数的1/3，其中，II型糖尿病占90％以上。目前已批准上市的用于II型糖尿病患者血糖控制的药物主要有二甲双胍、胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和胰岛素等。寻找有效的血糖控制药物，减少并发症及死亡一直是全球糖尿病治疗领域研发的目标。

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)又名阿格列汀，是由日本Takeda公司研发的一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂。本品能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。一项随机、安慰剂对照的临床试验结果显示，与安慰剂相比阿格列汀单药治疗可明显改善2型糖尿病患者的血糖控制，未增加低血糖的发病率，耐受性良好。阿格列汀及其药物组合物是继西他列汀、维格列汀问市后口服有效的特异性DPP-Ⅳ抑制剂，为2型糖尿病患者提供了新的重要的治疗选择，有广泛的应用前景。苯甲酸阿格列汀2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，并于2013年成功在美国、欧盟和中国上市，是我国获批的首批具有被证实的心血管安全性数据的2型糖尿病治疗药物，这为2型糖尿病的治疗提供了更多、更好的选择。

苯甲酸阿格列汀

英文名称：Alogliptin Benzoate；

化学名：(R)-2-〔(6-(3-氨基paiding-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸；

分子式：C₂₅H₂₇N₅O₄；

结构式：

目前，关于苯甲酸阿格列汀制备的专利较多，其大多是针对苯甲酸阿格列汀在如何选择制备路径上进行的研究。但现有制备方法中存在以下问题：①反应中用氢化钠、剧毒品碘甲烷危险试剂，且部分操作过程要求无水无氧条件；反应中使用高沸点的混合溶剂，不容易去除，也难以回收利用；②一些起始物料尚未有商业化生产，采购困难，不利于放大生产，没有研发意义；③制备过程中使用了受管制的醋酸酐；④起始物料或中间体为亚胺结构，稳定性差；⑤反应过程中出现了基因毒性杂质，且不容易除去。

发明内容

针对以上不足，本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法。本发明在溶解过程中克服了起始物料不宜获得的麻烦，且每种起始物料的质量控制方法简便易操作；中间体的合成过程简单，没有过高温度，安全快捷，后处理简单；终产品的收率较高，且纯度符合质量要求，最终产生的三废较少，能够回收利用，大大减少了对环境的伤害。

本发明的合成路线为：

本发明所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，包括如下步骤：