[发明专利]一种氟雷拉纳中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种氟雷拉纳中间体的制备方法，其以4‑氰基‑2‑甲基苯甲酸甲酯作为起始反应物，与羟胺发生加成反应得到4‑甲酰胺肟‑2‑甲基苯甲酸甲酯，再依次经重氮化和脱氮反应得到卤肟类化合物，最后卤肟类化合物与1,3‑二氯‑5‑(1‑三氟甲基‑乙烯基)苯进行加成环合反应得到目标产物弗雷拉纳中间体。本发明先通过加成反应制备酰胺肟，再经重氮化反应制备卤代肟，相较于现有技术中的还原、肟化和氯化反应，制备过程大大简化，且工艺条件温和、安全、绿色环保，收率可达到70％以上，适应于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种氟雷拉纳关键中间体的制备方法，具体指4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法的制备方法。

背景技术

氟雷拉纳(英文名：Fluralaner)化学名称为4，5-[(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-苯甲酰胺。2004年，日本日产化学工业株式会社成功合成氟雷拉纳。2014年，氟雷拉纳由美国食品与药品监督管理局批准上市(商品名Bravecto)在欧美市场销售，季度销售额达1亿美元。

氟雷拉纳主要通过干扰GABA门控氯离子通道发挥作用，与环戊二烯类、苯基吡唑类和大环内酯类等杀虫剂的作用靶标类似。氟雷拉纳的成功研发开创了一类全新的GABA门控氯离子通道干扰剂研究方向，引起了动物医学和农药科学工作者的关注和青睐。氟雷拉纳是一种广谱性杀虫剂，对蜱目、蚤目、虱目、半翅目和双翅目等害虫均具有良好的杀虫活性，其毒力高于或与常用杀虫剂相当。氟雷拉纳对栉头蚤(Ctenocephalides felis)的活性优于传统杀虫剂氟虫腈和吡虫啉；对于铜绿蝇(Lucilia cuprina)的活性高于氟虫腈、狄氏剂、吡虫啉和溴氰菊酯；对于微小牛蜱(Rhipicephalus microplus)的活性远高于溴氰菊酯，对抗氟虫腈的灰飞虱(Laodelphax striatellus)和二斑叶螨(Tetranychus urticae)的杀虫活性也较好。氟雷拉纳不仅与现有杀虫剂无显著的交互抗性，甚至对部分抗性害虫也具有较好的杀虫活性。

氟雷拉纳首次公开于国际专利申请EP1731512B1中。国际申请WO2008122375A2公开了氟雷拉纳的制备方法。

专利EP1731512B1在实施例3中以2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯为原料，首先在NCS作用下得到肟氯化合物后，再与1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯进行1，3-偶极加成环合得到关键中间体4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-三氟甲基苯甲酸甲酯，经过一系列反应得到氟雷拉纳；其实施例5中公开了以4-溴-3-甲基苯甲醛为原料，与羟胺作用得到4-溴-3-甲基苯甲醛肟，再在NCS作用下得到肟氯化合物，再与1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯进行1，3-偶极加成环合，经过插碳反应得到关键中间体，从而得到氟雷拉纳。上述公开的制备方法不仅原料难以制备，且插碳反应条件危险，容易造成爆炸和中毒。

国际公开专利WO2008122375A2公开了以4-溴-3-甲基苯甲酸为起始原料，先在正丁基锂的作用下得到4-甲酰基-2-甲基苯甲酸，再与甲醇作用生成4-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，经过羟胺作用，氯化、1，3-偶极加成环合得到中间体。该方法中4位甲酰化的条件较为苛刻，需要在-70℃下与金属催化剂正丁基锂作用。

由上述现有技术可知，中间体化合物4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-三氟甲基苯甲酸甲酯具有氟雷拉纳的母核结构，先经水解反应，再与2-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺进行酰胺化反应即可得到目标产物氟雷拉纳，是合成氟雷拉纳的极其重要的中间体产物。