[发明专利]缓释片剂形式的含吡非尼酮药物组合物的制备方法及应用

说明书

本发明涉及制备包含600毫克至2400毫克吡非尼酮(PFD)的缓释片剂形式药物组合物的方法，以此方式使药物在自其给药起12小时的长时间内生物可利用。以这种方式优化药物吡非尼酮的抗纤维化和抗炎作用。此外，本发明提供了与用于口服的吡非尼酮其它药物形式相比的优点与更高的治疗效力，以及其在原发性肾小球硬化后继发的慢性肾功能衰竭的复原中的治疗应用；其显示了在降低和/或减轻了在人体中在乳房植入物的手术植入后观察到的乳房包膜挛缩的有害作用方面的更好活性，并具有对治疗肝纤维化而言重要的抗TNF‑α和抗TGF‑β1作用。

本申请是申请日为2012年7月13日、申请号为201280045648.X、发明名称为“以缓释片剂形式制备含有吡非尼酮的药物组合物的方法及其在人慢性肾功能衰竭、乳房包膜挛缩和肝纤维化的复原中的应用”的专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及以缓释片剂形式制备含有吡非尼酮(PFD)的药物组合物的方法，与吡非尼酮的其它口服药物剂型相比提供优势和更好的治疗效果，以及其在人慢性肾功能衰竭、乳房包膜挛缩和肝纤维化的复原中的药物应用。

发明背景

吡非尼酮是由小分子构成的药物，其化学名称为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。其是分子量为185.23道尔顿的非肽合成分子。其化学式为C₁₂H₁₁NO，其结构是已知的。目前，吡非尼酮临床评估为广谱抗纤维化药物。吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎性质，反映在其降低TGF-β1、TNF-α、PDGF的表达且更重要的是降低不同类型胶原的表达的活性。目前，关于肺纤维化、肾脏肾小球硬化后继发的慢性肾功能衰竭、肝硬化和乳房包膜挛缩已经对人类进行第三阶段研究。

已经发表或在发表过程中的基础研究与临床研究工作表明，吡非尼酮降低了纤维化病变的逐步发展。最重要的，吡非尼酮以安全和无毒的方式实现所述作用。此外，已知在损伤给定器官例如肝、皮肤、肾等等之后吡非尼酮防止形成纤维化病变。

已知的是，吡非尼酮经其发挥治疗效果的机制之一是通过调节多种细胞因子的作用。吡非尼酮是纤维化细胞因子和TNF-α的强效抑制剂。有据可查的是，吡非尼酮抑制多种纤维化细胞因子如TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF的过度生物合成与释放，Zhang S.等人,Australian and New England J.Ophtalmology 26:S74-S76(1998)。其它科学报告还显示，吡非尼酮阻断来自巨噬细胞和其它细胞的过量TNF-α的合成与释放，Cain等人,Int’l JImmunopharmacology 20:685-695(1998)。

另一方面，吡非尼酮是一种已经用于恢复纤维化病变的组织以及预防纤维化病变的药物。这种化合物本身是一种已知的化合物，并且已经描述了其药理作用，例如在日本申请KOKAI 87677/1974和1284338/1976中作为包括解热和镇痛作用的抗炎药。1974年10月1日公开的美国专利号US 3,839,346；1976年8月10日公开的3,974,281；1977年8月16日公开的4,042,699和1977年10月4日公开的4,052,509描述了获得吡非尼酮的方法，以及其作为抗炎药的用途。5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的抗纤维化活性描述在墨西哥专利182,266。

已经发现了吡非尼酮的新应用(这是本发明的目的)，表明该化合物在降低人类乳房植入物手术植入后观察到的有害效果(乳房包膜挛缩)方面具有活性。

此外，如本发明中所描述和例示的那样，吡非尼酮还在原发性人肾小球硬化后继发的慢性肾功能衰竭以及肝纤维化的复原方面有效。

现代生活的特点是崇尚虚荣与自尊，无论对男人还是女人。因此，时下对美容手术的需求颇高。美容手术方面需求最多的方案之一是乳房植入物。尽管这种类型的手术越来越安全，副作用或反作用的存在仍然普遍。放置乳房植入物后观察到的有害效果是炎症、包膜挛缩和纤维化进展。已经试验了数种材料以减少所述副作用。