[发明专利]一种作为JAK激酶抑制剂的小分子化合物及其用途

说明书

本发明提供了一种小分子化合物，所述小分子化合物为由下式表示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、以及药学上可接受的盐或前药，其中R₁至R₄各自独立地选自C或N；并且其中R选自环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。本发明的小分子化合物能够抑制JAK激酶，更特别是作为JAK1/Tyk2双抑制剂和Tyk2特异性抑制剂。

技术领域

本发明属于小分子化合物领域，具体地，涉及一种能够用于预防或治疗缓解自身免疫性疾病如风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和系统性红斑狼疮等，或相关的炎症性皮肤病如银屑病、湿疹、白癜风和斑秃等的小分子化合物。

背景技术

JAK(Janus激酶，Janus Kinase)是细胞内非受体性酪氨酸蛋白激酶的一个家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四个成员。JAK-STAT(转录蛋白的信号转导和激活剂，SignalTransducer and Activator of Transcription proteins)信号传导通路是炎症性细胞因子和受体相结合之后激发的信号在细胞内传导的主要通路。许多证据表明，JAK-STAT信号传导通路在很多疾病的发病机理中起到不可或缺的驱动作用，特别是自身免疫性疾病如风湿性关节炎、红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化、干燥综合征、银屑病、斑秃和白癜风等；过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎和湿疹等等。因此，利用高效的小分子对JAK激酶活性，特别是JAK1、TYK2激酶活性进行抑制可以阻断参与炎症反应的细胞因子介导的信号通路，从而控制炎症，有效治疗自身免疫性疾病和/或过敏性炎症性疾病。

不同炎症性疾病发病过程中T细胞会根据不同的炎症诱发因素如病毒或细菌感染而向不同的方向分化，形成Th1，Th2，Th17等T细胞亚群，这些T细胞相应地产生不同的细胞因子，如与病毒感染引起的急性炎症相关的Th1细胞产生IFNγ，IL-2；与过敏有关的Th2细胞产生IL-4，IL-5，IL-13；与自身免疫有关的Th17细胞产生IL-17，IL-12，IL-21，IL-22，IL-23；这些细胞因子和细胞表面的受体结合后，通过细胞内的JAK传递炎症信号，驱动疾病的病理过程。更重要的是，很多病因不清楚的炎症性疾病发表机理复杂，在不同的阶段甚至同一阶段会涉及多种T细胞亚群，也就是会涉及多个JAK通路，这就对开发针对JAK的炎症性疾病治疗药物提出了新的要求。

虽然有研究报道JAK1抑制剂对Th2类过敏性炎症有特异性抑制，同时有效抑制JAK1和/或TYK2抑制剂的研究鲜有报道，尤其我们认为JAK1/Tyk2双抑制剂和Tyk2抑制剂在临床上有更广泛的前途，尤其发病机制涉及到自身免疫异常的炎症性疾病。此外，更多的炎症性疾病尤其是炎症性皮肤病的发病机理可能涉及多个JAK，因此开发强效JAK1和Tyk2的单抑制剂或双抑制剂具有重要意义，尤其用于皮肤病的外用治疗，强效抑制剂在带来很好的疗效的同时又能避免系统用药造成的副作用，但是这将同时需要很强的抑制活性才能实现。

发明内容

本发明的目的旨在获得高效的JAK1/Tyk2双抑制剂和Tyk2特异性抑制剂，为不同的炎症性疾病提供有针对性的靶向治疗，例如JAK1/Tyk2双抑制剂可能适合于SLE、白癜风、IBD和湿疹等疾病，Tyk2特异性抑制剂可能更适合于治疗类风湿性关节炎、银屑病和斑秃等，同时克服由于抑制JAK2带来的造血抑制和凝血异常。另外，选择适合用于外用给药途径如针对炎症性皮肤病外用与疾病病因和症状表现相关联的不同性质的JAK家族成员抑制剂对疾病进行干预和症状控制，能够获得好的治疗效应。

为了实现上述目的，在一方面，本发明提供了一种小分子化合物，所述小分子化合物为由如下所示的式I表示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、以及药学上可接受的盐或前药：

[式I]

其中，R₁至R₄各自独立地选自C或N；并且