[发明专利]一种Plazomicin的制备方法

说明书

本发明公开了一种Plazomicin的制备方法。该方法以西索米星为起始物料，用HONB‑PNZ对烯丙位氨基保护，与六甲基二硅氮烷反应制备全保护的硅烷化物，与活性酯进行酰化反应，选择性脱保护基PNZ，与叔丁基二甲基硅烷保护的2‑羟基乙醛缩合，还原，脱保护，树脂柱分离得到目标产物。相比现有的制备方法，本发明缩短了反应步骤，可流水线操作，收率较高且后处理步骤简单、反应条件温和，使本工艺更易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种Plazomicin的制备方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

普拉佐米星(Plazomicin)是由Ibis Therapeutics公司开发的一种新型氨基糖苷类抗生素，通过与30S核糖体亚单位16S rRNA解码区的A部位结合抑制蛋白质合成，用于治疗多重耐药的肠杆菌科细菌诱发的严重革兰氏阴性菌感染，可以克服目前氨基糖苷类抗生素的临床耐药性。2006年Achaogen公司获得该药物合作开发授权，并且FDA于2018年6月25日批准了Achaogen公司的抗生素Plazomicin(商品名:Zemdri)用于治疗成人患者的复杂性泌尿道感染，同时将会在2018年提交欧洲EMA的上市申请。Plazomicin其结构式如下所示：

Plazomicin以氨基糖苷类抗生素Sisomicin(西索米星)为起始原料，经化学合成制得，属于新一代氨基糖苷类抗生素，目前仅报道了2条合成路线。其合成路线分析如下。

美国专利US08383596报道了以西索米星为起始物料，用HONB-PNZ[(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-4-硝基-苯甲氧甲酸酯]对烯丙位氨基保护，选择性的用HONB-BOC对氨基保护；再用HONB-Fmoc选择性的对氨基保护；再用Boc₂O对伯胺进行保护；水解脱掉Fmoc，与4-Boc氨基-2-羟基丁酸缩合，选择性脱保护基PNZ，与叔丁基二甲基硅烷保护的2-羟基乙醛缩合，还原，脱保护，得到目标产物。该路线合成步骤较长，保护基的种类较多，有多步引入不同的保护基并选择性的脱除保护基，但保护基的引入可以避免副反应的发生，从而在特定氨基上引入相应基团，提高选择性。

专利WO 2010 132839报道了以西索米星为起始物料，以乙基三氟巯基乙酯对烯丙位氨基进行保护，再以苄基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯保护氨基，与4-苄氧羰基氨基-2-羟基丁酰琥珀酰亚胺缩合，脱掉三氟乙酰基，与2-苄氧乙醛缩合还原，水解脱掉保护基得到目标产物；该路线合成步骤少，但是对结构中多个氨基的选择性较差，且在多步反应后处理用到制备液相纯化，收率较低，文献报道不完整。

因此，如何开发一种既能够提高反应速度、提高收率、方便操作、减少污染、经济且环保的合成路线是一项十分重要的课题。

发明内容

鉴于现有合成路线存在的收率较低、路线较长等缺点，本发明提供了一种Plazomicin的制备方法。该方法以西索米星为起始物料，用HONB-PNZ对烯丙位氨基保护，与六甲基二硅氮烷反应制备全保护的硅烷化物，与活性酯进行酰化反应，选择性脱保护基PNZ，与叔丁基二甲基硅烷保护的2-羟基乙醛缩合，还原，脱保护，树脂柱分离得到目标产物。相比现有的制备方法，本发明缩短了反应步骤，可流水线操作，收率较高且后处理步骤简单、反应条件温和，使本工艺更易于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种Plazomicin的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)烯丙位氨基的保护：以化合物1(西索米星)为起始原料，借助于醋酸锌的配位螯合，滴加(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-4-硝基-苯甲氧甲酸酯(HONB-PNZ)，选择性的保护烯丙位氨基，得到化合物2；

2)全硅烷化物的制备：以化合物2为原料，以三甲基氯硅烷为催化剂，六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂，制备全硅烷化物(化合物3)；