[发明专利]含有依诺肝素钠的注射用依诺肝素钠及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含有依诺肝素钠的注射用依诺肝素钠及其制备方法，由依诺肝素钠和药用辅料组成，其中所述药用辅料包含pH调节剂如盐酸或氢氧化钠。本发明还提供了所述该注射用依诺肝素钠的制备方法，工艺简单，成本较低，适合商业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种含有依诺肝素钠的注射用依诺肝素钠及其制备方法。

背景技术

依诺肝素钠(Enoxaparin Sodium)，是一种低分子的肝素钠盐，系由猪小肠黏膜提取的肝素经苄基酯化后，碱降解获得的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，为多糖混合物，平均分子量为4500道尔顿左右。1933年获得FDA批准，在美国上市，其主要作用机制在于通过与抗凝血酶及其复合物结合抑制Xa因子和Ⅱa因子的活性，其主要适应症包括：预防活动受限患者发生的深度静脉血栓、预防腹部手术存在血栓栓塞并发症患者的深度静脉血栓、与阿司匹林合用预防不稳定型心绞痛和无Q波心肌梗塞患者发生的动脉血栓、与华法林合用用于无肺栓塞的急性深度静脉栓塞的患者、由各种原因引起的弥漫性血管内凝血、也用于血管透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。

依诺肝素钠具有较强的抗Xa活性和较低的抗Ⅱa活性，因此相对于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用时间长、使用方便和出血作用少的优点。由于普通肝素在临床使用上的不便和具有较大的副作用，因此依诺肝素钠在临床上使用量远远大于肝素钠。

通过对依诺肝素钠结构和理化性质的分析，发现其主链上不饱和的半缩醛结构，使依诺肝素钠对热和氧化剂极不稳定，致使依诺肝素钠制剂在放置过程中，发生变质。

依诺肝素钠注射液通常的生产工艺为：将依诺肝素钠原料溶解在冷却后的注射用水中，然后无菌过滤和灌装，最后检查、包装。按上述工艺生产出来的依诺肝素钠注射液的pH、颜色和活性稳定性方面较差，特别是加速实验过程中，加速实验后期，药物呈现稳定性不好的情况，包括pH出现较大幅度的下降、颜色发生明显变化、药液效价降低等，因此按照普通无菌工艺生产的注射液存在一定的质量问题。

专利CN102085178A通过氮气保护和pH调节工艺来增加溶液的稳定性，但实际操作繁琐，给生产带来不变的同时并不能从根本上解决水中氧含量的问题，导致溶液颜色在长期放置和加速试验中逐渐加深，引起活性下降。

专利CN104013570B公开了一种依诺肝素钠注射液的处方，处方中通过添加指定类型的抗氧剂和调节pH工艺应用于依诺肝素钠注射液的制备。具体由依诺肝素钠、维生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH调节剂调节注射液pH值为5.5～7.5。与现有技术相比，依诺肝素钠注射液在稳定性上大大提高，但处方中添加了两种原研未含的辅料维生素C和L-半胱氨酸，会增加产品临床使用过程中安全性和有效性的风险。

介于依诺肝素钠注射液的pH、颜色和效价稳定性方面较差，特别是加速实验过程中，药物稳定性不好的情况，包括pH出现的大幅度的下降、颜色变化和药液效价降低等。因此仍有必要提供一种稳定的依诺肝素钠制剂，使产品具有较好的稳定性，方便临床用药。

发明内容

本发明提供了一种注射用依诺肝素钠及其制备方法，注射用依诺肝素钠中含有依诺肝素钠和pH调节剂盐酸或氢氧化钠，制备方法包括以下步骤：

a.称取25℃以下的60％注射用水，加依诺肝素钠溶解后混合均匀，用pH调节剂盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至6.5～7.5；

b.溶液中补加注射用水至处方量；

c.经0.22μm的PVDF滤芯过滤，得到每1ml含依诺肝素钠10000AXaIU；

d.灌装得到每瓶中含有依诺肝素钠的浓度为3000AXaIU:0.3ml、4000AXaIU:0.4ml、6000AXaIU:0.6ml、8000AXaIU:0.8ml。