[发明专利]一种吲达帕胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种吲达帕胺的合成方法，合成步骤包括在羟胺‑O‑磺酸中加入2,3‑二氢‑2‑甲基‑1H‑吲哚反应得到1‑氨基‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑1H‑吲哚盐酸盐，将1‑氨基‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑1H‑吲哚盐酸盐溶解在非质子有机溶剂中，并在搅拌下滴加三乙胺，加入4‑氯‑3‑磺胺基苯甲酸和脱水缩合剂，用异丙醇‑水溶剂精制，得到吲达帕胺产品。本发明的吲达帕胺的合成方法省去了酰氯化反应及亚硝基化合物的反应，提高了吲达帕胺合成过程中的安全系数及减少了有害物质的产生；且通过改变配料及反应路径达到了生产周期短，收率高的效果。

技术领域

本发明涉及医药产品技术领域，尤其涉及一种吲达帕胺的合成方法。

背景技术

吲达帕胺(Indapanmide)的化学名为4-氯-3-氨磺酰基-N-(2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺，是一种具有利尿作用和钙离子拮抗作用的新型降压药，大量临床试验表明，它具有降压效果好，作用时间长，副作用小，可长时间使用等优点，是一种安全高效的理想降压药，具有良好的市场前景。

目前传统的吲达帕胺的合成方法是以4-氯-3-磺胺基苯甲酸和2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚为主要原料，经3步反应合成吲达帕胺；4-氯-3-磺胺基苯甲酸与氯化亚砜反应得4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯；2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与亚硝酸反应得到N-亚硝基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚，不用分离出N-亚硝基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚，再进一步制成N-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐；4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与N-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐反应得到目标产物吲达帕胺。

在此制作过程中以吲哚的亚硝基化合物为原料进行合成，收率偏低，并且反应中产生的N-亚硝基化合物，有致癌作用；另外在酰氯化反应中，使用的氯化亚砜为危险化学品，不宜存放，遇水或潮湿气体均会分解出二氧化硫和氯化氢等有毒气体，且具有腐蚀性，安全系数低；生产周期长，收率低。

发明内容

鉴于现有技术中的上述缺陷或不足，期望提供一种生产周期短、安全系数高及收率高的吲达帕胺的合成方法。

本发明提供的一种吲达帕胺的合成方法，包括如下步骤：

在羟胺-O-磺酸中加入2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚反应得到1-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐；

将所述1-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐溶解在非质子有机溶剂中，并在搅拌下滴加三乙胺；

加入4-氯-3-磺胺基苯甲酸和脱水缩合剂；

在5～25℃下，反应3～15小时得到吲达帕胺粗品；

用异丙醇-水溶剂对吲达帕胺粗品精制，得到吲达帕胺产品。

进一步的，所述非质子有机溶剂为DMI溶剂。

进一步的，所述脱水缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺。

进一步的，所述羟胺-O-磺酸与2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚的质量比为1：1.2～1.5；

所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与DMI溶剂的质量比为1：15～25；

所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与三乙胺的质量比为1：0.5～1.5；

所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与4-氯-3-磺胺基苯甲酸的质量比为1：0.5～1.5；

所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与N,N-二环己基碳二亚胺的质量比为1：0.7～1.6。

优选的，所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与三乙胺的质量比为1：0.5～1.3；