[发明专利]一种制备抗肿瘤药物阿扎胞苷的方法

说明书

本发明公开了一种制备抗肿瘤药物阿扎胞苷的方法，步骤如下：(1)将硫酸铵、氮杂胞嘧啶和HMDS混合，加热反应完全；(2)降温，减压除去HMDS，得到白色固体；(3)将白色固体、乙酸乙酯、四乙酰核糖，于冰水浴中，滴加CF₃SO₃H；滴加完毕，室温下搅拌至反应完全得到反应液I；(4)将反应液I加入到Na₂CO₃与乙酸乙酯的悬浊液中，搅拌反应充分，经过滤得到滤液和滤饼；(5)将滤饼用乙酸乙酯淋洗，合并滤液，滤液经减压浓缩得到三乙酰‑阿扎胞苷；(6)将三乙酰‑阿扎胞苷和甲醇混合溶解，搅拌下加入甲醇氨溶液，室温反应完全，得到反应液II；(7)将反应液II过滤得滤饼，经减压干燥即得阿扎胞苷。本发明能够避免后处理中水的使用，提高产物纯度和得率。

技术领域

本发明属于抗肿瘤医药化合物合成领域，具体涉及一种制备抗肿瘤药物阿扎胞苷的方法。

背景技术

阿扎胞苷(azacitidine)最早由捷克斯洛伐克科学家Piskala和Sorm合成，后来又从拉达克链轮丝菌(Streptoverticillium ladakanus)发酵液中被分离得到。

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一种以骨髓干细胞造血功能障碍为特征的恶性血液系统疾病，可致外周血细胞减少症，其中很多患者进展为急性髓细胞性白血病(AML)。按照《国际预后评分系统》判为中级-2和高危(统称为高风险)的MDS患者的中位生存期仅分别为1.2和0.4年，且进展为AML的风险高。此前，除同种基因造血干细胞移植(HSCT)外，没有其他治疗方法可以有效干预MDS的自然进程。

2004年5月，阿扎胞苷成为美国FDA批准上市的第一个MDS治疗药物，适应证为所有5种French-American-British(FAB)分类亚型的MDS，包括难治性贫血(RA)、带有翼状成高铁红细胞的难治性贫血(RARS)、带有过量原始粒细胞的难治性贫血(RAEB)、带有过量转化中的原始粒细胞的难治性贫血(RAEB-T)和慢性粒细胞-单核细胞性白血病(CMMoL)患者。新的WHO分类系统将RAEB-T归入AML。

目前合成阿扎胞苷的主要方法有：

路线1

来源：原研专利CN103619864A，美国新基制药

路线2

来源：U.Niedballa,H.Vorbruggen.AgeneralsynthesisofN- Glycosides.I.SynthesisofPyrinidineNucleosids.ResearchLaboratoriesofScheringA.G

路线3

来源：《新型核苷类药物阿扎胞苷的合成研究》，江苏豪森制药

路线4：

来源：《阿扎胞苷的合成工艺研究》，现代药物与临床

路线5：

来源：《阿扎胞苷的高立体选择性研究》，生物化工

路线6：

来源：《一种阿扎胞苷的合成方法》，重庆泰濠制药