[发明专利]一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法

说明书

本发明提供一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法，该一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法包括以下步骤：1)、用多肽固相合成法合成化合物1：Boc‑Pglu‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OH；2)、用多肽液相合成法合成化合物2：H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt；3)、在液相中合成化合物3：Boc‑Pglu‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt；4)、合成丙氨瑞林粗品：Pglu‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑D‑Ala‑Leu‑Arg‑Pro‑NHEt，本发明以哌嗪作为脱帽试剂用CTC树脂合成片段，结合液相法合成丙氨瑞林，哌嗪不是易制毒试剂，成本比经典合成法用的易制毒试剂哌啶要低，并且更方便运输和储存；CTC树脂合成片段可以方便自动化生产；CTC树脂可以回收重复利用；适合大规模工业化生产，没有剧烈的化学反应；降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法。

背景技术

丙氨瑞林为人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的九肽类似物，用药初期可刺激垂体释放促黄体生成素(LH)和促卵泡素(FSH)，引起卵巢源性甾体激素短暂升高；重复用药可抑制垂体释放LH和FSH，使血中的雌二醇水平下降，达到药物去卵巢的作用，这种抑制作用可用于治疗子宫内膜异位症等激素依赖性疾病。

在现有技术中，申请号为CN201710851059.5提供一种丙氨瑞林的固相制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)、活化Boc-Pro：将Boc-Pro和Cs2CO3分别溶解，然后混合，制备得活化的Boc-Pro产物Boc-Pro-Cs；

(2)、Boc-Pro固化：将Boc-Pro-Cs与氯甲基树脂溶解，将Boc-Pro固化，制备得Boc-Pro树脂；

(3)、接肽：将Boc-Pro树脂采用逐一偶联的方式依次连接Boc-Arg、Boc-Leu、Boc-D-Ala、Boc-Tyr、Boc-Ser-(But)、Boc-Trp、Boc-His-(Tos)、pGlu，合成得到丙氨瑞林-树脂；

(4)、对丙氨瑞林-树脂进行胺解脱树脂，转醋酸盐，得到丙氨瑞林粗品；

(5)、丙氨瑞林粗品经HPLC纯化、冻干得到丙氨瑞林成品。

由该现有技术公开的制备方法能获得收率和纯度高的丙氨瑞林，采用Boc策略，脱保护成本更高，需要氨解，反应条件难以控制，副反应较多，需要更低成本和更方便产业化的生产工艺。

发明内容

基于此，有必要针对背景技术中存在的问题，提供一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法。

本发明的技术方案是构造一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法，包括以下步骤：

1)、用多肽固相合成法合成化合物1：

Boc-Pglu-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OH；

2)、用多肽液相合成法合成化合物2：H-Arg(pbf)-Pro-NHEt；

3)、在液相中合成化合物3：

Boc-Pglu-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt；

4)、合成丙氨瑞林粗品：Pglu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-NHEt。

进一步地：步骤1)中，化合物1可以通过固相法从C到N末端的顺序合成；