[发明专利]包括葡糖激酶活化剂的固体组合物及其制备和使用方法

说明书

本发明涉及固体组合物，其包括{2‑[3‑环己基‑3‑(反式‑4‑丙氧基‑环己基)‑脲基]‑噻唑‑5‑基硫烷基}‑乙酸，和制造和使用这种固体组合物的方法。

本申请是申请日为2014年2月28日，申请号为201480011657.6(PCT申请号为PCT/US2014/019363)，发明名称为：“包括葡糖激酶活化剂的固体组合物及其制备和使用方法”的中国发明专利申请的分案申请。

发明的背景

发明领域

本发明涉及一种包括葡糖激酶(GK)活化剂的适用于口服给药的固体药物组合物。本发明还涉及制备和使用这样的药物组合物的方法，以及包括这种组合物的固体剂型。

相关技术描述

2型糖尿病是一种代谢紊乱，其中疾病进展的典型特征是以下一种或多种症状：外周组织的胰岛素抵抗，高血糖，胰岛Β细胞的补偿(islet b-cell compensation)，高胰岛素血症，血脂异常，增加的肝脏糖异生，和B细胞量和功能的损失。异常葡萄糖和脂质代谢的病理生理学后果是对各种器官的毒性，所述器官包括但不限于肾脏，眼，外周神经元，脉管系统和心脏。因此，存在对药剂的医疗需要，所述药剂可以在糖尿病患者中通过改善血糖控制，并帮助维持Β细胞质量和功能而延迟或阻止疾病进展。

葡糖激酶(GK)是一种酶，所述酶尤其促进葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸。在脊椎动物中，GK介导的葡萄糖磷酸化，通常会发生在细胞中的肝，胰，肠和大脑。在每个这些器官中，GK可以通过作为葡萄糖传感器，引发响应于血糖的上升或下降的水平的在代谢或细胞的功能中的变化而在调节碳水化合物代谢中发挥作用。

小分子GK活化是用于治疗2型糖尿病，因为它们可以激活GK和从而间接降低人体对胰岛素的需求。WO 2005/066145描述了新颖的化合物，其是作为GK活化剂有用的，并且因此尤其对于2型糖尿病的治疗是有用的。特别是，WO 2005/066145描述了GK活化剂，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和其可药用盐(本文中统称为“脲衍生物1”或“UD1”)。

与常规的抗糖尿病药物，如双胍类相比较，GK活化剂，如UD1，可以为糖尿病患者提供改善的血糖控制。GK活化剂可能需要每天给药多达数次以上，持续多年的过程。因此，希望包装药物，以提高患者便利性。口服剂型是优选的，因为口服给药的便利性通常可以提高患者对规定的给药方案的顺从性。因此，需要一种固体组合物，其包括作为GK活化剂，如UD1，其中所述固体组合物具有促进其在口服剂型中使用的特性。这些性质尤其包括，组合物内的活性成分和活性成分(例如，在胃中)释放的稳定性，从而允许有效吸收(例如，在小肠的上部)。

发明内容

本发明提供包含葡糖激酶(GK)活化剂的固体组合物，其用于口服递送的药物。

在一个方面，本发明提供包含作为GK活化剂和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或它们的混合物的固体组合物。在一些实施方案中，固体组合物包含游离酸的形式的GK活化剂。在一些实施方案，包括其中GK活化剂是游离酸的形式的实施中，所述固体组合物还包含水溶性表面活性剂。在一些进一步的实施方案中，固体组合物包括GK活化剂，水溶性的表面活性剂，和药学上可接受的碱性的赋形剂和/或粘合剂。

在另一个方面，本发明提供了制备包含GK活化剂的固体组合物的方法。这样的方法包括在溶剂的存在下混合GK活化剂与一种或多种另外的成分，并从混合物中除去溶剂。在一些实施方案中，所述除去步骤包括喷雾干燥。在一些进一步的实施方案中，除去步骤包括在加热的环境内(例如，在流化床或托盘内)干燥。