[发明专利]一种茶碱的合成方法

说明书

本发明公开了一种茶碱的合成方法，涉及含嘌呤环系的杂环化合物的制备技术领域。包括如下步骤：将氰乙酸和乙酸酐混合于30～80℃反应后，加入溶剂和二甲脲，回流反应完毕，降至室温，过滤，滤液浓缩，合并固体得二甲氰乙酰脲，加入液碱调pH 8～11后在80～100℃反应，生成二甲基4AU；将二甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亚硝酸钠，室温反应后，加入催化剂和水，30～70℃下保温，反应完毕回收催化剂，母液浓缩回收甲酸，得二甲基FAU；二甲基FAU加稀硫酸调pH 3‑6，升温至90～100℃，料液通过臭氧反应器及脱色器，经结晶器结晶后冷滤得茶碱。本发明方法反应步骤少、反应条件温和、操作简便、收率高、产品质量稳定、排污量小、减轻环保处理难度，而且易工业化。

技术领域

本发明涉及含嘌呤环系的杂环化合物的制备技术领域，尤其是一种茶碱的合成方法。

背景技术

茶碱(Theophylline)别名为:二氧二甲基嘌呤；1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮；1,3-二甲基黄嘌呤。茶碱是甲基嘌呤类药物。具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢神经系统等作用。主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。

目前已知的工业化合成茶碱的方法是以氰乙酸和二甲脲为原料，经缩合、环合、亚化、水洗、加氢、酰化闭环、过滤等步骤首先生成中间产品茶碱钠盐，而后经过调酸、精制、结晶、过滤、干燥、制粒粉碎等步骤生产成品茶碱。

此工艺对设备的要求不高，反应简单容易进行，易实现工业化，因此，多年来一直被各生产厂家采用。但该工艺存在诸多缺点，如工艺步骤繁杂、路线长、副反应多、生产周期长；实际生产中为了保证后续成品的质量，需要在多个中间步骤增加过滤分离操作，使部分杂质随母液离开反应体系，由此产生大量污水排放，COD和盐度都较高，给环保处理带来了不小的挑战；精制除杂过程使用传统高锰酸钾氧化和活性炭脱色的方法，使得成品中存在锰离子残留，并伴随危险废弃物的使用；同时多步反应及过滤提纯操作也抑制了收率的提升,总收率不到80％；此外，由于此工艺所用设备量大，且为间歇反应，用到的人力和能源都较多，增加了大量成本；同时由于间歇反应使得批与批间存在偶然因素，对质量的稳定性带来了隐患。

鉴于上述工艺缺陷，各生产企业在茶碱的关键制备工序上做了大量的研究。如刘晖等开发了一种新的加氢还原体系，发明了一种制备N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪(二甲DAU)的制备方法，能够使反应更加平稳可控，提高催化活性使二甲DAU的质量稳定、收率和品质提高；郭跃民等、通过在闭环反应后增加氧化剂除去还原性杂质，在茶碱粗品精制过程中增加还原剂除去氧化性杂质的步骤，提高产品收率及纯度，省去了对1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪(二甲基FAU)的分离，缩短了生产周期；但以上研究均是建立在现有工艺的基础上，在某一个单一步骤实施对反应体系或设备、原料等进行开发和改进，减少反应步骤、提高反应收率、提升产品质量或产生对环保有益的效果，但是均未对原有工艺发生实质性改变或大幅减少反应步骤。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种茶碱的合成方法，该方法反应步骤少、反应条件温和、操作简便、收率高、产品质量稳定、排污量小、减轻环保处理难度，而且易工业化。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种茶碱的合成方法，包括如下步骤：

步骤1：生成二甲基4AU(1,3-二甲基-4-亚氨基脲嗪)

将氰乙酸和乙酸酐混合于30～80℃反应后，加入溶剂和二甲脲，回流反应完毕后，将反应降至室温，过滤，将滤液浓缩，合并固体，得到二甲氰乙酰脲，加入液碱调pH＝8～11后在80～100℃反应，生成二甲基4AU；

步骤2：生成二甲基FAU(1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪)