[发明专利]一种自携氧型光热制剂/蒽内过氧化物/高分子复合纳米粒子的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种自携氧型光热制剂/蒽内过氧化物/高分子复合纳米粒子的制备方法及应用，涉及有机分子在生物医药领域的应用。光动力/光热联合治疗由于操作方便、无侵入性、局部选择性、耐药性小、副作用小等特点而受到广泛关注。然而光动力治疗具有肿瘤组织氧浓度的依赖性，治疗效率受到限制。本发明选择自携氧型光敏剂蒽内过氧化物与光热制剂连用，并用两亲性高分子对两类有机分子进行包覆，形成水溶性复合纳米粒子，经近红外光(880nm)照射后表现出较高的光热转换效率，活性氧产率及明显抑制肿瘤生长的作用。因此，本发明在新型肿瘤治疗领域具有重要的实用前景和社会价值。

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种自携氧型光热制剂分子/蒽内过氧化物衍生物/聚合物复合纳米粒子的制备及作为抗肿瘤药物和诊断制剂在肿瘤光动力/光热联合治疗中的应用。

背景技术

目前，恶性肿瘤已经成为威胁人类健康和导致人类死亡的最严重疾病之一。与手术、放疗、化疗等传统肿瘤治疗手段相比，光学治疗由于具有操作方便、无侵入性、局部选择性、耐药性小、副作用小等特点而受到广泛关注。其中，光动力治疗(photodynamictherapy,PDT)和光热治疗(photothermal therapy,PTT)是两种典型的光学治疗手段，它们的治疗原理是基于光敏剂和光热制剂的光化学反应，光敏剂或光热制剂经静脉注射后会优先被病灶组织吸收并富集其中，对于光动力治疗，利用特定波长的光源直接照射病灶部位来激发光敏剂(目前常用光敏剂为卟啉分子及其衍生物)并发生光化学反应，该过程将能量传递给组织中的氧分子，使其产生多种活性氧簇(Reactive Oxygen Species，ROS，包括单线态氧、氧自由基、羟自由基等)，进而对细胞内的蛋白质、核酸以及脂类等生物大分子产生破坏作用，使细胞结构和功能受到严重影响，从而导致肿瘤细胞凋亡和(或)死亡，此过程对氧分子浓度具有较强的依赖性。然而，乏氧却是肿瘤的一个显著特征，因此，在乏氧条件下，PDT的治疗效率会明显降低。光热治疗则是利用特定波长的光源照射病灶部位并激发光热制剂发生光化学反应，进而在病灶部位产生局部高温来诱导癌细胞凋亡或坏死。经PTT治疗后，由于残留肿瘤细胞获得的热抵抗特性，肿瘤可能会复发。为了克服上述氧分子浓度依赖性及单一光学治疗效率低下的问题，开发具有自携氧的PDT/PTT协同治疗体系具有重要意义。

发明内容

本发明目的是解决现有技术存在的上述光动力治疗对肿瘤组织氧浓度依赖性大和单一光学疗法治疗效率低的问题，提供一种自携氧型光热制剂/蒽内过氧化物/高分子复合纳米粒子的制备方法及应用。发展单一近红外波长激发的用于自携氧型PDT/PTT联合治疗的纳米制剂用于肿瘤光学治疗，扩展现有光敏化剂的范围，提高肿瘤光学治疗效率。利用两亲性高分子对光热制剂及自携氧型蒽内过氧化物分子进行包覆形成水溶性复合纳米粒子，复合纳米粒子经近红外照射后表现出较高的光热转换效率，活性氧产率及明显抑制肿瘤生长的作用。本发明克服了两类光敏化剂分子水溶性差，无法直接在生物医药领域应用缺点，改善其水溶性、组织分布，提高肿瘤光疗疗效。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案：

一种自携氧型光热制剂/蒽内过氧化物/高分子复合纳米粒子的制备方法，包括：

1)有机光热制剂分子(PTA)确定；2)自携氧型光敏剂蒽内过氧化物衍生物(EPO)确定；3)两亲性高分子(AP)确定；4)通过纳米沉淀技术制备两亲性高分子/光热制剂分子/蒽内过氧化物衍生物复合纳米粒子(NPs)；5)体外光热、光动力活性评价。具体步骤如下：

1)有机分子光热制剂(PTA)的确定

所述光热制剂分子选择了A-D-A型有机小分子光热制剂为模型，该类分子结构具有羰基和氰基等基团作为吸电子单元，以降低LUMO能级；分子中的推拉电子结构在红光范围内具有强而宽的吸收，并诱导分子内电荷转移；分子结构的中间部分为共轭主平面。

2)自携氧型光敏剂蒽内过氧化物衍生物(EPO)的确定