[发明专利]一种肿瘤药物植入缓释载体材料及其制备方法

权利要求书

1.一种肿瘤药物植入缓释载体材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1.叶酸活性脂的制备：称取叶酸溶于第一溶剂中，10-30℃搅拌下加入乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物和N-羟基琥珀酰亚胺，避光反应5-10h，抽滤去除沉淀，余液加入1-3倍体积的第二溶剂并搅拌产生沉淀，抽滤，并用第二溶剂洗涤所得沉淀，干燥即为叶酸活性脂；

S2.PEG-OMs的制备：将聚乙二醇2000溶于第三溶剂中，加入三乙胺，置于冰浴中边搅拌边加入甲基磺酰氯，冰浴反应1-3h，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，反复震荡后，分液，水层用第三溶剂萃取3次，合并所有的有机相，干燥，减压除去溶剂，柱层析色谱纯化，得到PEG-OMs；

S3.PEG-¹⁸F的制备：将PEG-OMs加入第四溶剂中，加入Na¹⁸F，搅拌反应1-3h后，过滤，沉淀用水反复洗涤1-3次，得到PEG-¹⁸F；

S4.脂质体-PEG-¹⁸F的制备：称取氢化卵磷酯、胆固醇和PEG-¹⁸F溶于第五溶剂中，35-40℃减压旋转蒸发除去溶剂直至在容器内壁上形成一层脂质薄膜，室温下，置于真空干燥箱中过夜除去残余的溶剂，用Tris-HCl缓冲液于50-55℃水化脂质膜，再将水化后的脂质体于45-55℃水浴中，在通氮气的条件下，用高压挤出器过0.22μm滤膜整粒3-7次，得到脂质体-PEG-¹⁸F；

S5.叶酸-脂质体-PEG-¹⁸F的制备：称取叶酸活性脂溶于第六溶剂中，得到溶液A，将脂质体-PEG-¹⁸F溶于第七溶剂中，得到溶液B，将溶液B逐滴加入到溶液A中，室温避光搅拌反应8-12h，反应结束用第六溶剂清洗1-3次，再用去离子水清洗1-3次，最后用去离子水分散均匀，得到叶酸-脂质体-PEG-¹⁸F，即为肿瘤药物植入缓释载体材料。

2.根据权利要求1所述一种肿瘤药物植入缓释载体材料的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述第一溶剂选自DMSO、乙腈、DMF、四氢呋喃中的一种或几种混合；所述第二溶剂选自乙醚、甲乙醚、乙醇、甲醇、苯甲醚中的一种或几种混合；所述叶酸、乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1：(0.5-0.8)：(0.1-0.5)。

3.根据权利要求1所述一种肿瘤药物植入缓释载体材料的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述聚乙二醇2000、三乙胺和甲基磺酰氯的物质的量之比为(1.8-2.2)：(3-5)：1，所述第三溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲苯中的一种或几种混合。

4.根据权利要求1所述一种肿瘤药物植入缓释载体材料的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述PEG-OMs、Na¹⁸F的物质的量之比为1：(1-1.2)；所述第四溶剂为饱和碳酸氢钠溶液或饱和碳酸钠溶液。

5.根据权利要求1所述一种肿瘤药物植入缓释载体材料的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述氢化卵磷酯、胆固醇和PEG-¹⁸F的质量比为(1-3)：(2-4)：2；所述第五溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或几种混合；所述Tris-HCl缓冲液的pH值为7.0-7.5。

6.根据权利要求1所述一种肿瘤药物植入缓释载体材料的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述叶酸活性脂和脂质体-PEG-¹⁸F的质量比为1：(0.9-1.4)；所述第六溶剂选自pH＝9-10的碳酸盐缓冲液、pH＝6.5-7的PBS缓冲液、pH＝7-7.5的Tris-HCl缓冲液中的一种；所述第七溶剂为pH＝7-7.5的Tris-HCl缓冲液。