[发明专利]一种通过自由基环化反应构建二苯并环庚酮骨架的方法

说明书

本发明公开了一种经过自由基串联加成环化制备二苯并环庚酮骨架的方法，包括如下步骤：在催化量银盐存在条件下，亚磷酸二烷基酯转变为一个磷自由基，随后其与炔酮底物羰基α位炔碳发生加成反应得到一个烯基自由基，然后烯基自由基继续通过7‑endo‑trig环化加成到另一个芳环，最后脱氢芳构化为二苯并环庚酮类化合物。在一个反应中实现多个化学键的搭建。该制备方法反应物设计巧妙，操作简单、区域及化学选择性好。反应发生在十分绿色安全的的水相体系中，收率良好。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种通过自由基串联环化反应直接构建七元环的方法，得到秋水仙碱的类似物。

背景技术

秋水仙碱代表了一类十分重要的具有多种生理活性的生物碱，二苯并环庚烷是其核心骨架。该结构在有机合成和药物研发方面，是一种十分有利用价值的中间体。比如图6中的colchicine，N-acetylcoichine，ZD 6126和NSC51046。colchicine从百合科植物秋水仙中发现的重要生物碱，能够与微管蛋白二聚体结合，阻止微管蛋白转换，使细胞停止于有丝分裂中期，从而导致细胞死亡，因此，可以用于地中海热综合征、急性通风等疾病的治疗；而且，它具有很好的抗肿瘤活性，在化疗中具有良好的效果。Allocolchicine是一种天然的微管蛋白抑制剂,能够有效地抑制肿瘤细胞的有丝分裂,进而使癌细胞产生凋亡。ZD 6126通过抑制微管蛋白聚合而表现出很强的抗癌作用。NSC 51046表现出了比秋水仙碱更强的微管蛋白结合活性和更小的毒副作用是一种更有前景的抗肿瘤候选药物之一。

因此，设计新的二苯并环庚烷衍生物的合成方法是一项十分有意义的工作。

发明内容

本发明提供了二苯并环庚酮类化合物的制备方法，该制备方法通过自由基7-endo-trig环化实现。

一种自由基环化反应得到二苯并环庚酮的方法，包括如下步骤：

在催化量一价银盐的催化作用下，亚磷酸酯被氧化为磷自由基；该自由基进攻炔酮反应物羰基α位，得到一个烯基自由基，接着烯基自由基加成到另一个苯环处通过7-endo-trig环化实现七元环的构建，最后脱质子得到二苯并环庚酮类化合物；

所述的邻炔丙酰基联苯类化合物结构如式(I)所示：

所述的磷自由基前体亚磷酸酯的结构如式(II)所示：

式(I)～式(II)中，Ar代表芳环，可以是烷基、芳基、卤素、酯基取代的苯环；最优选择为烷基；

R¹为H、烷基、卤素原子、酯基、硝基、氰基、烷氧基；最优选择为烷基或烷氧基；

R²为芳基、烷基或硅基；最优选择为芳基；

R及R'为相同或不相同的烷基；

本发明利用邻炔丙酰基联苯类化合物在乙腈溶剂中与磷自由基前体亚磷酸酯，在催化量的硝酸银催化下，生成分子内环化/去质子得到二苯并环庚酮骨架，所述的反应式具体如下式所示：

制备二苯并环庚酮类化合物反应

反应中，在催化量一价银盐的催化作用下，亚磷酸酯被氧化为磷自由基；该自由基去进攻炔酮1的羰基α位，得到一个烯基自由基A，接着烯基自由基A加成到另一个苯环处经过7-endo-trig环化得到自由基B，自由基B进一步被氧化为碳正离子C，最后脱质子得到二苯并环庚酮类化合物，推测该反应机理如下式所示：

作为优选，两种反应物的摩尔比例为邻炔丙酰基联苯类化合物：亚磷酸酯＝1:2。