[发明专利]石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法。本发明的温敏凝胶鼻腔给药制剂是将石杉碱甲二元醇质体分散于温敏凝胶基质中形成。先采用注入法制备石杉碱甲二元醇质体，然后采用冷溶法制备石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶制剂。本发明的一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂，经鼻腔给药后达到治疗效果。鼻腔给药吸收快，可以避免首过效应，生物利用度高，机体损伤性小，使用方便。石杉碱甲二元醇质体包封率高，粒径较小，稳定性好；石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶不仅克服二元醇质体流动性较大不方便给药的弊端，而且药物生物利用度更高，并具有一定缓释功能。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法。

背景技术

石杉碱甲(HuperzineA，HupA)是从中国民间草药千层塔中分离得到的一种新型石松类生物碱有效单体，其分子式为C₁₅H₁₈N₂O，分子量为242.3，为白色或类白色的结晶性粉末，其脂溶性较高，油水分配系数logP＝0.696。石杉碱甲的分子量较小，具有很强的血-脑屏障通透性，作为一种高效可逆的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)抑制剂，对治疗阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease，AD)有比较显著的疗效。临床数据表明，石杉碱甲的总体临床安全性良好，不存在剂量限制的肝脏毒性，心血管临床数据也不存在异常。但是，20％～30％的患者服用石杉碱甲后会出现轻中度的呕吐、腹泻、厌食、幻觉及失眠等的不良反应。目前上市的HupA制剂仅有普通片剂、胶囊剂和注射剂，由于患者群体普遍存在依从性不佳的状况，对其剂型的改造势在必行。

鼻腔给药是近二十年才发展起来的全身性给药途径。鼻腔给药吸收快，可以避免首过效应，生物利用度高，机体损伤性小，使用方便，而且该给药途径的脑靶向性也日益受到人们的重视。

脂质体是近年来经鼻给药研究较多的一个热点，但作为透皮(膜)给药普通的脂质体渗透能力有限，为了克服这个劣势，Touitou教授发明一种新型的柔性脂质体—醇质体。其含有高浓度的乙醇20％～50％，是一种多层囊泡结构，其双分子层流动性较高，易于变形可穿透皮肤(黏膜)屏障，增加药物进入血液循环的量。醇质体的促透机制和乙醇以及囊泡结构有关，乙醇一方面改变角质层脂质分子的紧密排列，增加了脂质流动性，另一方面增强了醇质体膜的柔性和流动性，更易于变形，通过比其粒径小的间隙到达皮肤深层。虽然醇质体在经皮(膜)给药方面存在很大的优势，但醇质体中乙醇浓度较高，存在着较大的挥发性，这容易使得醇质体体系稳定性变差，甚至造成药物从醇质体中泄露，长久放置后醇质体体系破坏，出现沉淀，这在一定程度上限制了其应用。而丙二醇是一种黏度较大，挥发性和刺激性都很小的醇，联用混合醇(乙醇、丙二醇)替换单一的乙醇制备醇质体，可以减少乙醇用量、避免药物泄露、防止醇质体间的聚集作用，从而增加其的稳定性，降低其挥发性及对皮肤的刺激性；与普通醇质体相比，采用混合醇(乙醇、丙二醇)制备醇质体，可以发挥两者促进透皮吸收的协同作用，这在一定程度上也增加了药物的透皮(膜)吸收效果。

二元醇质体虽然是经鼻腔给药的优良载体，但其黏度较低，由于鼻纤毛摆动清除机制，二元醇质体在鼻腔的保留时间较短，不利于药物经鼻向脑转运。

发明内容

本发明要解决的技术问题，在于提供一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法，对黏膜亲和力强、滞留时间长，有利于药物的吸收。

本发明是这样实现的：

本发明首先提供了一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂，是将石杉碱甲二元醇质体分散于温敏凝胶基质中形成。