[发明专利]喹唑啉酮类USP7抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种喹唑啉酮类USP7抑制剂，具有通式Ⅰ所示结构：对泛素特异性蛋白酶7具有较好的抑制作用，可用于制备抑制泛素特异性蛋白酶7的药物，该抑制剂对胃癌细胞系尤其是MGC‑803细胞系表现出了较好的抑制活性，为抗癌药物提供了先导化合物结构，具有较好的应用前景。本发明还提供了上述喹唑啉酮类USP7抑制剂的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，副产物较少，反应收率高，便于批量生产和商业化应用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种喹唑啉酮类USP7抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

泛素与靶蛋白共价结合的过程叫做泛素化，是一种蛋白质翻译后修饰过程，主要调节靶蛋白的稳定性、功能以及胞内定位。在真核细胞中，许多短周期蛋白的选择性降解就是依靠泛素-蛋白酶体途径实现的。近些年来，越来越多的研究表明，该通路的调控失常会引起诸多疾病，如免疫性疾病、神经性疾病以及肿瘤。

去泛素化酶是泛素-蛋白酶体通路中的一种重要蛋白酶，它能够使泛素化的蛋白去泛素化，进而逆转该蛋白被蛋白酶体降解的命运。人类基因组编码将近100种去泛素化酶，它们可以分为5大类：泛素C端水解酶(the ubiquitin C-terminal hydrolase,UCH)、泛素特异性蛋白酶(the ubiquitin-specific protease,USP/UBP)、马查多-约瑟夫病蛋白域蛋白酶(Machado-Joseph disease protein domain protease,MJD)、JAMM金属蛋白酶(JAB1/MPN/Mov34metalloenzyme)。USP7属于泛素特异性蛋白酶，它在维持细胞正常代谢过程中发挥了重要作用，包括参与p53-MDM2-USP7通路调控肿瘤抑制因子p53的表达水平，通过去泛素化FOXO4(Forkhead box O4)而影响其在细胞核与细胞质之间的分布，通过去泛素化肿瘤抑制因子PTEN(Phosphatase and tensin homologue deleted in chromosome 10)使其从细胞核中排出而失去肿瘤抑制作用等。USP7广泛参与到细胞中的重要通路当中，因而其异常表达往往会引起诸多疾病，特别是其在肿瘤发生过程中具有十分重要的作用。在病理条件下，USP7在癌细胞中是高表达的，它可以选择性的去泛素化MDM2(Mouse doubleminute2)和p53，而其主要的去泛素化对象是MDM2，这增强了MDM2作为E3连接酶的活性，引起其对p53的泛素化作用增强，最终导致p53被蛋白酶体降解而失去肿瘤抑制作用。拮抗USP7的活性，间接增强p53的抗肿瘤作用为癌症治疗提供了一条全新的思路。

近些年来，围绕USP7展开的研究越来越多，但是，大部分都是阐述USP7在疾病发生过程中的作用，很少有关于USP7抑制剂的报道。文献报道的USP7抑制剂大致分为两种共价结合型抑制剂和非共价型抑制剂，它们的分子骨架主要分为取代噻吩衍生物、吖啶衍生物、喹唑啉酮衍生物、吲哚并吡嗪衍生物以及2-氨基-4-乙基吡啶衍生物，而且这些化合物的活性大部分都在微摩尔级别。到目前为止，并未有以USP7为靶点的上市药物出现，因此，USP7抑制剂的开发具有广阔的前景。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种新的喹唑啉酮类USP7抑制剂，可作为以泛素特异性蛋白酶7为靶标的抗肿瘤药物

本发明的目的之二在于提供一种喹唑啉酮类USP7抑制剂的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，副产物较少。

本发明的目的之三在于提供一种喹唑啉酮类USP7抑制剂的应用。

本发明的目的之一采用如下技术方案实现：

喹唑啉酮类USP7抑制剂，具有通式Ⅰ所示结构：

所述通式Ⅰ中R₁选自中的一种；

所述通式Ⅰ中R₂选自：中的一种。